Sistematični pregled in metaanaliza japonske družinske alzheimerjeve bolezni in ftdp-17 | časopis za človeško genetiko

Sistematični pregled in metaanaliza japonske družinske alzheimerjeve bolezni in ftdp-17 | časopis za človeško genetiko

Anonim

Predmeti

  • Alzheimerjeva bolezen

Izvleček

Mutacije APP , PSEN1 in PSEN2 kot genetskih vzrokov družinske Alzheimerjeve bolezni (FAD) so bile ugotovljene pri različnih etničnih populacijah. Pri japonskem prebivalstvu so poročali o številnih rodovnikih FAD z mutacijami; vendar še vedno ni jasno, ali se genetske in klinične značilnosti FAD-a pri japonski populaciji razlikujejo od tistih v drugi populaciji. Za reševanje tega vprašanja smo izvedli sistematični pregled in metaanalizo japonske FAD in frontotemporalne demence s parkinsonizmom, povezanim s kromosomom 17 (FTDP-17) z iskanjem literature. S pomočjo te analize smo identificirali 39 različnih mutacij PSEN1 pri 140 bolnikih, 5 mutacij APP pri 35 bolnikih in 16 mutacij MAPT pri 84 bolnikih. Med japonskimi bolniki ni bilo mutacije PSEN2 . Starost ob nastopu japonskih bolnikov s FAD z mutacijami PSEN1 je bila bistveno mlajša kot pri bolnikih z mutacijami APP . Kaplanova-Meierjeva analiza je pokazala, da so bolniki z MAPT mutacijami pokazali krajše preživetje kot pacienti z mutacijami PSEN1 ali APP . Bolniki z mutacijami v različnih genih imajo značilne klinične predstavitve, kar kaže na to, da lahko mutacije v povzročilnih genih spremenijo klinične predstavitve. Z zbiranjem in katalogizacijo genetskih in kliničnih informacij o japonskih FAD in FTDP-17 smo razvili izvirno bazo podatkov, označeno kot japonska družinska alzheimerjeva baza podatkov o bolezni, ki je dostopna na //alzdb.bri.niigata-u.ac.jp/.

Glavno

Mutacije APP , PSEN1 in PSEN2 kot genetskih vzrokov družinske Alzheimerjeve bolezni (FAD) so bile ugotovljene pri različnih etničnih populacijah. 1, 2 Poleg tega se je pokazalo , da bolniki z mutacijami MAPT, povezanih s frontotemporalno demenco, s parkinsonizmom, povezanim s kromosomom 17 (FTDP-17), kažejo fenotipe, podobne Alzheimerjevi bolezni (AD). 3, 4 Čeprav je na Japonskem poročalo o številnih rodovnikih FAD, še ni jasno, ali se genetske in klinične značilnosti FAD-a pri japonski populaciji razlikujejo od tistih v drugi etnični populaciji. Za karakterizacijo genetskih in kliničnih značilnosti japonskih FAD in FTDP-17 smo tukaj opravili sistematični pregled in metaanalizo ter razvili izvirno bazo japonskih FAD in FTDP-17.

Za celovit pregled že prijavljenih japonskih primerov FAD in FTDP-17 smo izvedli sistematično iskanje publikacij v PubMedu in Ichushiju, bibliografski zbirki medicinske literature na japonskem jeziku. Za iskanje v PubMedu in enakovrednih izrazih v japonščini so bili uporabljeni izrazi "družinski Alzheimer", "družinski AD", "FTDP-17", "presenilin", " PSEN1 ", " PSEN2 ", " APP " in " MAPT ". so bili uporabljeni za iskanje v Ichushiju. Iz iskanja literature smo našli 60 angleških in 29 japonskih člankov in / ali izvlečkov, ki so poročali o japonskih rodovnikih FAD in FTDP-17 s povzročitelji mutacije (dodatna tabela 1). Z uporabo informacij, pridobljenih s sistematičnim pregledom literature, smo razvili izvirno bazo podatkov za japonsko FAD in FTDP-17, označeno kot japonsko družinsko bazo Alzheimerjeve bolezni (JFADdb). V bazi je bila opisana vsaka mutacija APP , PSEN1 / 2 , MAPT in GRN v skladu z referenčnimi zaporedji. 5 Podatki o nastopu starosti, kliničnih manifestacijah, starosti ob smrti in genotipu APOE so bili vključeni v bazo podatkov (dopolnilna slika 1).

Identificirali smo 39 različnih mutacij PSEN1 pri 140 bolnikih, 5 mutacij APP pri 35 bolnikih in 16 mutacij MAPT pri 84 bolnikih (tabela 1). Med njimi 10 mutacij PSEN1 , 5 mutacij APP in 11 MAPT mutacij ni bilo vključenih v dobro znano zbirko mutacij Alzheimerjeve bolezni in frontotemporalne demence (//www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/). 6 Pri japonskem FAD-u niso ugotovili mutacije PSEN2 . Pogostost mutiranih genov pri bolnikih s FAD v japonski populaciji se ni bistveno razlikovala od tistih v drugih populacijah ( χ 2, P = 0, 99). 6 Večina rodovnikov FAD kaže avtomatično prevladujoče dedovanje; vendar je bila mutacija APP ΔE693 odgovorna za recesijsko podedovano FAD. 7 Opazili so sporadične pojave mutacij: pet bolnikov z mutacijami PSEN1 , en bolnik z mutacijo APP in dva bolnika z mutacijo MAPT . V naši analizi smo večino mutacij (73%) opazili v enem samem majhnem rodovniku. Glede na to, da se o novih mutacijah v FAD-u običajno poroča, upoštevajte, da v pogostosti mutacij v bazi lahko obstajajo pristranskosti objav. Čeprav so bile redke, sta bili dve mutaciji GRN pri bolnikih s primarno progresivno afazijo in frontotemporalno degeneracijo lobarjev (FTLD). 8 Ker je bilo število mutacij GRN premajhno, smo bolnike z GRN mutacijami izključili iz nadaljnje metaanalize.

Tabela polne velikosti

Pri bolnikih z mutacijami PSEN1 ( n = 87) so bile ob začetku starosti 44 ± 8 let (povprečne vrednosti ± sd), pri mutacijah APP 54 ± 9 let in pri MAPT mutacijah 45 ± 10 let ( n = 51) . V naši analizi so te starosti ob začetku FAD skladne s tistimi, ki so jih poročali pri drugih etničnih populacijah. 6, 9 Pričakovana starost pri bolnikih z mutacijami APP je bila bistveno starejša kot pri bolnikih z mutacijami PSEN1 ali MAPT (slika 1a). Klinični fenotipi bolnikov z MAPT mutacijami so bili razvrščeni v tri podskupine: FTLD, 10 AD-podobni 3, 4, fenotipi progresivne supranuklearne paralize (PSP). 8 Starost ob nastopu bolnikov s fenotipom FTLD ali PSP je bila bistveno mlajša kot pri fenotipu, podobnem AD-ju (dodatna slika 2). Genotipi APOE niso bistveno spremenili starosti ob začetku bolnikov s povzročljivimi mutacijami (dodatna slika 3). Med bolniki z mutacijami v treh genih ni bilo pomembne razlike v starosti ob smrti (slika 1b). Trajanje bolezni od starosti od začetka do smrti pri bolnikih z mutacijami MAPT je bilo bistveno krajše kot pri mutacijah PSEN1 (slika 1c). Preživetje bolnikov po nastanku je bilo analizirano z oceno Kaplana-Meierja, ki je pokazala, da so bolniki z mutacijami MAPT pokazali krajše preživetje kot bolniki z mutacijami PSEN1 ali APP (dodatna slika 4).

Image

Starost nastanka in smrti ter trajanje bolezni pri japonskih bolnikih s FAD in FTDP-17. ( a ) Starost na začetku bolnikov, razvrščenih na podlagi mutacij PSEN1 , APP in MAPT . Vodoravna črta v polju označuje srednjo, spodnja in zgornja meja škatle predstavljata spodnjo in zgornjo četrtinsko mejo, viski pa so 1, 5-krat večji od interkvartilnega območja. Bolniki z mutacijo PSEN1 in MAPT so pokazali znatno mlajšo starost ob nastopu kot pacienti z mutacijami APP (** P <0, 01, ANOVA s post hoc Tukeyevim testom). ( b ) Starost ob smrti treh skupin z genskimi mutacijami. Med skupinami ni bilo bistvene razlike v starosti. ( c ) Trajanje bolezni je bilo opredeljeno kot obdobje od začetka starosti do smrti. Tečaji bolnikov z MAPT mutacijami (7 ± 4 leta, povprečni ± sd) so bili bistveno krajši od tistih z mutacijami PSEN1 (11 ± 5) (* P <0, 05, ANOVA s post hoc Tukeyevim testom). ANOVA, analiza variance; FAD, družinska Alzheimerjeva bolezen; FTDP-17, frontotemporalna demenca s parkinsonizmom, povezanim s kromosomom 17.

Slika v polni velikosti

Klinična diagnoza AD pred genetskim testiranjem je bila izvedena pri 96% bolnikov z mutacijami PSEN1 in 97% bolnikov z mutacijami APP (dodatna tabela 2). Zlasti 57% bolnikov z MAPT mutacijami je bilo klinično diagnosticirano s FTLD; 19% in 12% bolnikov z MAPT mutacijami so klinično diagnosticirali, da imajo AD in PSP oziroma (Dodatna tabela 2). Ta ugotovitev kaže, da mutacijski presek klinično diagnosticiranih bolnikov s FAD ne bi smel vključevati samo mutacij APP in PSEN1 / 2, ampak tudi mutacije MAPT .

Nato smo analizirali pogostnost vsakega izmed kliničnih manifestacij, vključno s psihiatričnimi simptomi, motnjami razpoloženja, spastično paraparezo, parkinsonizmom in epilepsijo / epileptičnimi napadi (slika 2). Kot je bilo pričakovano, so bile pogostosti psihiatričnih simptomov in parkinsonizma bistveno večje pri bolnikih z mutacijami MAPT . Spastična parapareza, ki je značilen simptom „variante AD z patologijo plastne bombažne volne“ 11, 12, je bila opažena pri 15% bolnikov z mutacijami PSEN1 , medtem ko pri nobenem bolniku z mutacijo APP ni bila opažena spastična paraplegija. Epilepsijo / epileptični napad so opisali pri 8% bolnikov s PSEN1 in 6% bolnikov z mutacijami APP , medtem ko pri nobenem bolniku z MAPT mutacijami ni bilo epilepsije / epileptičnega napada. Prejšnje študije so pokazale, da je bila pogostost napadov pri bolnikih z zgodnjim začetkom AD, 13, 14 in pri bolnikih z mutacijami MAPT razmeroma visoka. 15 Te ugotovitve kažejo, da je epilepsija / epilepsija tesno povezana z amiloidno patologijo in da samo taupatija morda ne bo zadoščala za povzročitev epilepsije. Mutacije v povzročilnih genih lahko spremenijo klinične predstavitve pri bolnikih z družinsko demenco.

Image

Pogostost vsake klinične manifestacije pri bolnikih z japonskim FAD in FTDP-17. S pozornim branjem izvirnih prispevkov smo raziskovali prisotnost ali odsotnost psihiatričnih simptomov, motenj razpoloženja, spastične paraplegije, parkinsonizma in epilepsije / epilepsije. Pogostost vsake izmed kliničnih manifestacij smo določili s štetjem števila bolnikov, za katere je bila prisotnost manifestacije opisana v literaturi. V primeru, da ni bilo opisa manifestacije, bolnik manifestacije ni štel za manifestacijo. Opažene frekvence mutacijskih genskih mutacij so se bistveno razlikovale od pričakovanih frekvenc, določenih z ostankovnimi analizami za χ 2 statistične analize (* P <0, 05, ** P <0, 01). FAD, družinska Alzheimerjeva bolezen; FTDP-17, frontotemporalna demenca s parkinsonizmom, povezanim s kromosomom 17.

Slika v polni velikosti

Če povzamemo, smo izčrpno zbirali, katalogizirali in sistematično meta-analizirali podatke iz trenutno razpoložljivih podatkov o japonskih FAD in FTDP-17. Vse rezultate smo javno objavili v spletni bazi "JFADdb". Zbirka podatkov lahko vsebuje informacije, koristne za oceno začetka starosti in naravnega poteka bolezni v prihodnjih preventivnih ali terapevtskih preskušanjih japonske FAD.

Dodatne informacije

Datoteke PDF

  1. 1.

    Dopolnilna tabela in slike1-4

Word dokumenti

  1. 1.

    Dopolnilna tabela 2

    Dodatne informacije spremljajo prispevek na spletni strani Journal of Human Genetics (//www.nature.com/jhg)