Pleiotropija diabetesa tipa 2 z debelostjo | časopis za človeško genetiko

Pleiotropija diabetesa tipa 2 z debelostjo | časopis za človeško genetiko

Anonim

Predmeti

  • Študija genetske povezave
  • Debelost
  • Sladkorna bolezen tipa 2

Izvleček

Tveganje za diabetes tipa 2 (T2D) narašča z debelostjo. Ena izmed možnih razlag je, da pleiotropni geni vplivajo na tveganje tako za T2D kot za debelost. Za identifikacijo pleiotropnih genov smo v afroameriški podvrsti vzorca Genetics of NIDDM (GENNID) opravili bivariativno analizo T2D z razmerjem med pasom in kolkom (WHR) in z indeksom telesne mase (BMI). Od 12 T2D lokusov, ki smo jih ugotovili s sugestivnim ali višjim enostranskim logaritmom rezultatov razmerja kvota (lod), smo pleiotropijo sklepali z debelostjo za šest (kromosomi 1 pri 17–19 Mb, 2 pri 237–240 Mb, 7 pri 54–73 Mb, 13 pri 26–30 Mb, 16 pri 26–47 Mb in 20 pri 56–59 Mb). Te ugotovitve dokazujejo, da je vsaj nekaj sočasnega pojavljanja debelosti s T2D posledica pleiotropnih genov. Prav tako smo sklepali o štirih lokusih debelosti s pomočjo sugestivnih ali višjih ločnih ocen za WHR (kromosomi 1 pri 24–32 Mb, 2 pri 79–88 Mb, 2 pri 234–238 Mb in 3 pri 148–159 Mb).

Uvod

Debelost, zlasti trebušna debelost, po nekaterih ocenah poveča tveganje za diabetes tipa 2 (T2D) za več kot dvakrat. 1 Trebušna maščoba, natančneje visceralno maščobno tkivo, izloča dejavnike, kot sta adiponektin in rezistin, ki vplivajo na presnovo glukoze. 2 Kot merilo centralne debelosti pričakujemo, da bo razmerje med pasom in kolki (WHR) v nekaterih študijah 3, pri drugih pa 4 močneje povezano z visceralno maščobo kot indeks telesne mase (ITM). Ne glede na to, WHR in BMI kažeta podobno povezanost s tveganjem T2D. 5, 6, 7

Pleiotropni geni delno razložijo sočasni pojav T2D in debelost. Znan je vsaj en gen za debelost s T2D: FTO so identificirali s študijo T2D za povezavo z genom (GWA), nato pa ugotovili, da vpliva na BMI. Kandidatne gene za debelost s T2D podpirajo študije na miših ( PCK1 in PCK2 (Beale in sod. 9 )) ali računske metode ( LPL in BCKDHA 10 ). Po drugi strani so nekateri primeri sočasnega pojavljanja T2D in debelosti nedvomno posledica interakcije neodvisnih genov in / ali okoljskih dejavnikov, kar povzroča mešanico pleiotropnih in neodvisnih genov T2D in debelosti, ki so pod T2D pri kateri koli populaciji.

Afroameričani imajo manj visceralne maščobe kot belci z istim indeksom telesne mase, 11 vendar večje tveganje za T2D pri nizkem indeksu telesne mase, čeprav je enako tveganje pri visokem ITM. 12 Razmerje med T2D in debelostjo se lahko razlikuje med Afroameričani in belci, ker različni geni skrivajo različice tveganja za T2D. Lahko pa bi isti geni, vendar z različnimi frekvencami variant, spremenili delež T2D pri Afroameričanah, ki odražajo pleiotropne gene, in s tem spremenili odnos med T2D in debelostjo v celotni populaciji. Posledično se lahko T2D geni, ki so jih zamudile kavkaške študije, ugotovijo pri preučevanju Afroameričanov ali drugih nekavkaskih vzorcev 13 zaradi njihove omejenosti na Afričane in njihove večje pogostosti.

Ameriško diabetično združenje je ustanovilo študijo Genetics of NIDDM (GENNID) kot vir za odkrivanje genov, povezanih s T2D, in njegovimi zapleti. Od leta 1993 do 2003 je študija GENNID na več mestih ugotavljala družine s T2D, diagnosticiranimi sorojenci. V afroameriški podskupini vzorca GENNID so preiskave povezav z mikrosatelitskimi markerji identificirale en sugestivni vrh povezave za T2D na kromosomu 10 (Ehm et al. ) 14 in ni dokazov o povezavi faktorja debelosti presnovnega sindroma. 15 Po širitvi vzorca in uporabi označevalcev eno-nukleotidnega polimorfizma (SNP) smo dobili številne pomembne in sugestivne povezave za T2D, BMI in starost diagnoze. 16 V tej raziskavi ponavljamo analizo povezave T2D, ne da bi upoštevali učinka BMI na tveganje za T2D kot prej, in uporabimo analizo bivariatne povezave za testiranje pleiotropije med T2D in debelostjo.

Rezultati

Vzorec je obsegal 81% primerov T2D in 65% žensk (tabela 1). Primeri T2D so bili starejši z višjim BMI in WHR. Skoraj pomemben vpliv indeksa telesne mase na tveganje za T2D ( P = 0, 0574) je bil izgubljen tudi na računu WHR ( P = 0, 336). V nasprotju s tem pa je vpliv WHR na T2D tveganje po izračunu BMI ostal zelo pomemben ( P = 0, 0000000172).

Tabela polne velikosti

Dvanajst T2D lokusov je bilo ugotovljenih z avtosomno celostransko analizo povezav; pet je doseglo pomembnost, dva sta bila skoraj pomembna in pet je dalo sugestivne dokaze o povezavi (tabela 2); razlike v rezultatih lož, poročanih v Elbein et al. 16 izhaja iz obračuna BMI v njem. Dva pomembna ali skoraj pomembna lokusa sta pokazala pleiotropijo z debelostjo: na kromosomu 13 pri 26–30 Mb je pleiotropija dosegla pomen za BMI in WHR; na kromosomu 2 pri 237-240 Mb je pleiotropija dosegla pomen le za WHR. Učinki QTL za, vendar ne pleiotropijo s, WHR so dosegli pomen za pomembne lokuse na kromosomu 2 pri 77–102 in pri 113–117 Mb, kar kaže na to, da so na teh lokacijah neodvisni lokumi T2D in WHR. Poleg tega je pleiotropija z debelostjo dosegla pomen za štiri sugestivne lokuse: na kromosomu 20 pri 56–59 Mb z BMI in na kromosomih 1 pri 17–19 Mb, 16 pri 26–47 Mb in 22 pri 27–40 Mb z WHR.

Tabela polne velikosti

Dva SNP, identificirana v študijah GWA T2D, rs10490072 v bližini BCL11A in rs864745 v bližini JAZF1 (Zeggini et al. 28 ), spadata v naša območja povezave na kromosomih 2 pri 61–65 Mb in 7 na 14–29 Mb. Čeprav sta obe SNP v tem vzorcu pokazali nominalno pomembne povezave s T2D, jih je 29, ki predstavljajo genotip SNP, lestvico v zadevni regiji zmanjšalo le minimalno (<0, 2).

Kljub dokazom pleiotropnih učinkov na tveganje za debelost za šest naših sklenjenih lokusov T2D, analiza univariata povezave ni prinesla pomembnih rezultatov bodisi za BMI kot za WHR. Kljub temu so sugestivni rezultati londomov podprli tri lokade WHR, prilagoditev WHR za BMI pa je dodala četrti sugestivni lokus in okrepila dokaze za dva sugestivna lokusa: enega na pomembnost in drugega na skoraj pomemben pomen (tabela 3). Podporno območje pomembnega lokusa je prekrivalo naš lok T2D-WHR na kromosomu 2 pri 237-240 Mb in podpiralo pleiotropijo s T2D. Skoraj pomemben lokus, ki se nahaja v podpornem območju našega T2D lokusa na kromosomu 2 pri 77–102 Mb, je dokazal vpliv na T2D, vendar ni dokazov o pleiotropiji s T2D v skladu s prejšnjim sklepom, da ta regija ima neodvisni T2D in lokusi debelosti. Za preostalih pet lokatov za debelost T2D analiza enotnega povezovanja BMI in WHR ni prinesla pomembnosti za genom, čeprav so štirje od petih lokusov (razen kromosoma 22 pri 27–40 Mb) imeli nominalni pomen (lod> 0, 84) BMI ali WHR.

Tabela polne velikosti

Diskusija

Prepoznali smo 12 loksov T2D s pomočjo sugestivnih ali višjih ocen lož. Čeprav teh lokusov vključuje devet, o katerih smo poročali 16, je ta analiza pokazala tri lokade T2D, ki so bili prej zakriti zaradi izračuna učinka BMI na tveganje za T2D (kromosomi 2 pri 237-240 Mb, 7 pri 14–29 Mb in 20 pri 56 –59 Mb), okrepljen za pomen dokazov za dva predhodno sugestivna lokusa (kromosomi 2 pri 61–65 Mb in 13 pri 26–30 Mb) in sklepal na pleiotropijo z debelostjo za šest T2D lokusov (kromosomi 1 na 17–19 Mb, 2 pri 237–240 Mb, 7 pri 54–73 Mb, 13 pri 26–30 Mb, 16 pri 26–47 Mb in 20 pri 56–59 Mb). Poleg tega smo sklepali o štirih lokusih debelosti s pomočjo sugestivnih ali višjih ločnih ocen za WHR ali WHR, prilagojenih za BMI (kromosomi 1 pri 24–32 Mb, 2 pri 79–88 Mb, 2 pri 234–238 Mb in 3 pri 148– 159 Mb).

Če debelost poveča tveganje za T2D samo zato, ker visceralno maščobno tkivo proizvaja diabetogene snovi, potem bi moral biti WHR, merilo centralne debelosti, močnejši dejavnik tveganja za T2D kot BMI. V soglasju smo ugotovili, da so učinki na T2D tveganje zelo pomembni za WHR, vendar nepomembni za indeks telesne mase, zlasti če upoštevamo tudi WHR. Kljub nepomembnosti indeksa telesne mase pri odsotnosti informacij o povezavi je računovodstvo z indeksom telesne mase pri analizi povezav znižalo ocene lota za by0, 5 za sedem lokatov T2D, 16 in sklepali smo pleiotropijo z BMI za dva T2D lokusa (kromosomi 13 pri 26–30 Mb in 20 pri 56–59 Mb), kar kaže, da na tveganje za T2D vplivajo tudi drugi dejavniki, razen visceralnega maščobnega tkiva. Eden od pleiotropnih lokusov T2D – BMI (kromosom 13 pri 26–30 Mb) je pokazal tudi pleiotropijo z WHR, kot tudi štirje drugi T2D lokusi (kromosomi 1 pri 17–19 Mb, 2 pri 237–240 Mb, 16 pri 26–47 Mb in 22 pri 27–40 Mb). Ugotovitev pleiotropije z debelostjo lahko daje namige genom, na katerih temeljijo ti lokumi T2D. Na primer, čeprav večina različic T2D, ugotovljenih s študijami GWA, vpliva na izločanje insulina, pa pleiotropni T2D-debelostni gen FTO spremeni inzulinsko rezistenco. 30 Ali bo ta značilnost razlikovala od drugih pleiotropnih genov za debelost T2D, čaka njihovo odkritje.

Visceralno maščobno tkivo korelira tudi z nivojem lipidov. 31 Dejansko je precejšnja heterogenost plazemskega lipidnega profila pri ljudeh s prekomerno telesno težo in pri debelih deloma odvisna od stopnje visceralne adipoznosti in inzulinske odpornosti. 32 Šest od 12 T2D lokusov, o katerih so poročali, je pokazalo sugestivne ali močnejše dokaze pleiotropije z nivojem lipidov, 33 pet s trigliceridi (2 pri 77–102 Mb, 2 pri 237–240 Mb, 7 pri 54–73 Mb, 13 pri 26 –30 Mb in 16 pri 26–47 Mb) in ena z lipoproteinskim holesterolom z nizko gostoto (1 na 17–19 Mb). Vsi, razen dveh teh lokusov (kromosomi 2 pri 77–102 Mb in 7 pri 54–73 Mb), so pokazali tudi pleiotropijo z WHR, kar je skladno z visceralno adipoziteto, ki vpliva na raven lipidov in T2D.

Sedem od 12 T2D lokusov, o katerih poroča, spada v podvojena območja povezav: 34 v najbolj podvojenih regijah (2 pri 237-240 Mb, 20 pri 56–59 Mb in 22 pri 27–40 Mb) in štiri v regijah, o katerih so poročali v manj, vendar še vedno več raziskav (1 pri 17–19 Mb, 2 pri 61–65 Mb, 7 pri 14–29 Mb in 7 pri 54–73 Mb). Vendar območja povezave T2D, o katerih sta poročala Lillioja in Wilton 34, zajemata 1139 Mb, kar je skoraj 40% avtosomskega števila, zaradi česar je prekrivanje 54% naših lokusov manj nepričakovano. Regije, ki vsebujejo naše lokuse, so bile podvojene v več etničnih skupinah, vključno z vzorci afriškega porekla. Mogoče je šest lokusov v neponovljenih regijah (2 pri 77–102 Mb, 2 pri 113–117 Mb, 11 pri 119–122 Mb, 13 pri 26–30 Mb, 16 pri 26–47 Mb in 22 pri 27–40 Mb) pristanišča za T2D, specifične za Afriko. Vendar pa nobena od teh šestih regij ni bila ugotovljena v T2D pregledih povezav vzorcev afriškega porekla: tri pri afroameriških 14, 35, 36 in ena v afriških družinah iz Gane in Nigerije. 37 Namesto tega je prišlo do prekrivanja le v ponovljenih regijah: na kromosomih 7 pri 14–29 Mb, 35, 36 7 pri 54–73 Mb 36 in 20 pri 56–59 Mb. 37 Nadaljnja podpora kromosomu 7 pri 54–73 Mb prihaja iz povezave s pregledom indeksa občutljivosti na inzulin pri debelih afroameriških družinah. 38 Treba je opozoriti, da so vzorci, uporabljeni v treh afroameriških analizah T2D, vsebovali podvrsti našega vzorca.

Poleg prekrivanja s študijami povezav 2 naša 12 lokuma T2D (kromosomi 2 pri 61–65 Mb in 7 pri 14–29 Mb) vključujejo SNP, identificirane v kavkaških študijah GWA (rs10490072 v bližini BCL11A in rs864745 v JAZF1 (Zeggini et al. 28 )). Kljub temu je bil rs864745 med 19 SNP-ji, povezanimi s T2D, za katere je bilo ugotovljeno, da imajo dosledno povezanost v petih rasnih / etničnih skupinah, kljub začetni identifikaciji pri belcih; 39 raziskava ni vključevala rs10490072. Čeprav sta oba SNP v tem vzorcu pokazala nominalno pomembne povezave s T2D, 29 niti ni pojasnil veliko povezav v svojih regijah. Kljub temu so lahko te SNP slabe posrednice za bližnje vzročne (-a) različice (-e) z večjimi učinki.

Tudi trije od šestih lokusov debelosti T2D (kromosomi 13 pri 26–30 Mb, 16 pri 26–47 Mb in 22 pri 27–40 Mb) vsebujejo SNP, ugotovljene v študijah GWA BMI 40 ali WHR 41 (rs4771122 v MTIF3, rs7359397 v SH2B1 in rs4823006 v ZNRF3). Deleža gena SH2B1 pri miših je povzročila insulinsko rezistenco in glukozno intoleranco; Za ostale gene je znanih 42 manj.

Če povzamemo, analiza povezav z variacijskimi komponentami je dala sugestivne ali močnejše dokaze za 12 lokatov T2D, od tega šest pleiotropnih z debelostjo, pa tudi za štiri lokuse debelosti. Identifikacija osnovnih genov naj bi povečala razumevanje patogeneze debelosti in T2D ter pomagala pri seciranju genetske heterogenosti T2D.

Priloge

Dodatek

Genetski material, ki ga je zbrala in za družine, za katere je značilno, Študijska skupina ameriškega diabetičnega združenja GENNID, ki vključuje doktorja Eric Boerwinkle, Zdravstveni znanstveni center Univerze v Teksasu; John Buse, dr. Med., Univerza v Severni Karolini; Ralph DeFronzo, dr. Med., Zdravstveni znanstveni center Univerze v Teksasu; David Ehrmann, dr. Med., Univerza v Chicagu; Steven C Elbein, dr. Med., Univerza v Utahu / University of Arkansas; Dr. Wilfred Fujimoto in Steven E Kahn, MB, ChB, University of Washington; Dr. Craig L Hanis, zdravstveni znanstveni center Univerze v Teksasu; Dr. Richard A Mulivor in Jeanne C Beck, dr. Sc., Coriell Cell Repositories; Dr. Jill Norris, Medicinska šola Univerze v Koloradu; M Alan Permutt, dr. Med., In Philip Behn, dr. Med., Medicinska šola v Washingtonu; Leslie Raffel, dr. Med., Medicinski center Cedars-Sinai; in David C Robbins, dr. med., Medlantic Research Institute.