Fenotipska spremenljivost v družini s sindromom townes-brocks | časopis za človeško genetiko

Fenotipska spremenljivost v družini s sindromom townes-brocks | časopis za človeško genetiko

Anonim

Predmeti

  • Bolezni genetika
  • Mutacija

Izvleček

Townes-Brocks sindrom (TBS) je avtosomno prevladujoča motnja, za katero so značilne zunanje ušesne anomalije s senzornevralno izgubo sluha, anomalije okončin, okvare ledvic in anorekta. TBS povzročajo mutacije v SALL1 , genu, preslikanem na kromosom 16q12.1. Poročamo o treh generacijah družine z mutacijo SALL1 c.1326delC (p.Ser442fs), kar kaže na povečano klinično resnost skozi generacije. Pripadniki prve generacije so pokazali polidaktilijo in gluhost. V drugi generaciji sta mati in stric probande poleg tega imela še ledvične in / ali analne anomalije. Probanda v tretji generaciji je pokazala najtežje simptome, vključno s prirojeno srčno boleznijo. Povečanja klinične resnosti pri naslednjih generacijah TBS ni mogoče genetsko pojasniti. Obstaja velika klinična variacija TBS; vendar je večina prizadetih staršev navadno blago prizadeta in ima lahko podobno ali bolj močno prizadete otroke. Socialna in / ali fizična pristranskost pri razmnoževanju lahko prispeva k očitnemu povečanju klinične resnosti pri generacijah TBS.

Uvod

Townes-Brocks-ov sindrom (TBS) je avtosomno prevladujoča motnja, za katero so značilne okvare prvega in drugega loka, vključno z ušesnimi, ledvičnimi, prstnimi in analnimi anomalijami. 1 TBS povzročajo mutacije v SALL1 , genu, ki je povezan z razvojnim regulatorjem gena Drosophila melanogaster . 2 Večina mutacij se nahaja med domeno, bogato z glutaminom, in prvo dvojno cinkano prstno domeno v eksonu 2. 3 Občasne nepravilnosti vključujejo anomalije stopal, gluhost, duševno zaostalost, mikrocefalijo, mikrotijo, srčno napako in hipotiroidizem. 1, 4, 5 Široke fenotipske variacije so znane celo v družini z enakimi mutacijami SALL1 . 6

Tu poročamo o treh generacijah družine s TBS, ki kažejo pomembne fenotipske variacije.

Klinično poročilo

Poročilo o družini

Pronda (III-1) je bila štiriletna Japonska deklica. Rodila se je v 41. tednu brejosti po neplodni nosečnosti 29-letni mati gravida 0, para 0. Njena porodna teža je znašala 3030 g (–0, 2 sd), višina 49, 7 cm (+0, 4 sd), obseg glave pa 32, 5 cm. Imela je dvostransko predarvkularno oznako, dvostransko predosno polidaktilijo, sindaktilijo desnega noga, drugo in četrto tretjino noga, ki se prekriva, na levi in ​​spredaj postavljeni ter stenozirani anus. Imela je tudi blago dvostransko senzorično izgubo sluha. Ultrasonografske študije so pokazale okvaro ventrikularnih septal in majhne desne ledvice. Pacientki so diagnosticirali TBS na podlagi njenih kliničnih ugotovitev in njene prevladujoče družinske anamneze.

Prizadeti so bili tudi njena mati (II-1), materinski stric (II-2), dedek (I-1) in velika teta (I-3) (slika 1). Njena mati je imela desno predosno polidaktilijo, sprednjo postavitev anusa, majhno desno ledvico in blago senzorično izgubo sluha. Stric je imel desni predosno polidaktilijo, neotesnjen anus in blago izgubo sluha. Dedek in velika teta sta imela le enostransko predosno polidaktilijo in gluhost. Velika teta je imela odpoved ledvic zaradi kroničnega glomerulonefritisa, zdravila se je na hemodializi od 37. leta in umrla za rakom trebušne slinavke pri 57 letih.

Image

Družinski rodovnik. Puščica kaže na verjetnost. Klinični fenotipi so predstavljeni s simboli. Genetsko analizo so opravili pri proband (III-1) in njeni materi (II-2). Podatki o ledvični vpletenosti pri dedku (I-1) in stricu (II-3) niso bili na voljo.

Slika v polni velikosti

Molekularne študije

Vsa območja kodiranja eksonov 2 in 3 so bila amplificirana s verižno reakcijo polimeraze z uporabo prajmov, zasnovanih na podlagi podatkov o genomu in neposredno zaporednih. Zaporedje je pokazalo, da sta proband (III-1) in mati (II-2) heterozigoti za novo mutacijo c.1326delC (p.Ser442fs).

Diskusija

Poročamo o družini s TBS, ki prikazuje velike razlike v fenotipu. Široke fenotipske spremembe celo v družini so klinične značilnosti TBS. Kosaki in sod. (2007) sta poročali o dveh sestrah, ki sta nosili heterorozno mutacijo SALL1 1256T> A (L419X), ena ima fenotip TWS, druga pa kaže značilnosti fenotipa, podobnega Goldenharjevemu sindromu (epibulbarni dermoid, bilateralna mikrotija z atretičnimi ušesnimi kanali). 6 Klinični prikaz TBS se lahko prekriva z Goldenharjevim sindromom, Okihirovim sindromom, Braniootorenalnim sindromom in povezavo VACTERL. Podatki drugih družinskih članov in analiza mutacije SALL1 so nam pomagali potrditi diagnozo.

Do danes so poročali o 50 različicah mutacij SALL1 . 2, 3, 6, 7, 8, 9 Večina mutacij se nahaja med domeno, bogato z glutaminom, in prvo domeno dvojnega cinkovega prsta znotraj eksona 2, vročega mesta, kot smo že poročali. 2, 3 Proband in mati sta pokazali novo mutacijo brisanja, c.1326delC, ki je prav tako nameščena znotraj vročega mesta v SALL1 . Večina mutacij SALL1 povzroči kodone prezgodnjega prenehanja, za katere se je predvidevalo, da bodo sprožile propadanje mutantne mRNA, ki je posledica neumnosti, in povzročile haploinsuficienco. Vendar miš, ki nosi Sall1-null alel, ne posnema človeškega TBS in miška, ki nosi mutantni alel Sall1, ki proizvaja okrnjen protein in predstavlja klinične značilnosti TBS. 10 Kiefer in sod. (2003) je pokazal, da okrnjeni Sall1 posreduje interakcijo z vsemi člani družine Sall in lahko moti normalno delovanje vseh Sall proteinov. 10 Furniss et al. (2007) so poročali o heterorozni mutaciji 995delC v eksonu 2 SALL1, ki se je izognila razpadu, ki ga povzroča neumnost, in ustvarila okrnjen protein, ki deluje prevladujoče-negativno. 11 Učinkovitost razpadanja, ki ga povzroča neumnost, se med posamezniki razlikuje in je tkivno specifično, kar lahko prispeva k fenotipskim spremembam pri pacientih z istimi mutacijami.

Resnost fenotipov ali števila vpletenih organov v naši družini se je z vsakim naslednjim povečevala; to je pojav, podoben pričakovanju. Kot je prikazano na sliki 1, sta dedek (I-1) in velika teta (I-3) pokazala le enostransko predosno polidaktilo in gluhost. Poleg polidaktilije in motnje sluha je njena mati (II-2) pokazala analne in ledvične anomalije, njen stric (II-3) pa analno anomalijo. Podatki o ledvični vpletenosti pri dedku (I-1) in stricu (II-3) niso bili na voljo. V tej družini je proband (III-1) pokazal najtežje simptome, vključno s prirojeno srčno boleznijo. Povečanje klinične resnosti je bilo opaženo pri številnih družinah s TBS, pogosto pri bolnikih, ki so bolezen podedovali od mater. 3, 6, 8, 9, 12, 13 Pričakovanje je pogosto pri ponovitvah trinukleotidnih motenj, kot sta Huntingtonova bolezen in miotonska distrofija, pri čemer se pojavi dinamična mutacija DNK. Vendar povečane resnosti TBS ni mogoče genetsko razložiti kot ponovitev bolezni trojčkov. Če se SALL1 izrazi v gametocji, zlasti v oocitu in mutant SALL1 vpliva na stanje oplojenega oocita, se lahko pojavi pojav, podoben pričakovanju. Vendar SALL1 ni izražen v oocitih pri oploditvi. Morali bi upoštevati socialno in / ali telesno pristranskost pri reprodukciji kot drugo možnost, ker je večina staršev običajno le blago prizadeta, kot je opisano v mnogih poročilih, in imajo podobno ali bolj hudo prizadete otroke. Široka klinična variacija je značilnost TBS, ki jo povzročajo mutacije SALL1 . Socialna in / ali telesna pristranskost lahko prispeva k očitnemu povečanju klinične resnosti skozi generacije TBS.

Pri genetskem svetovanju je treba razložiti, da imajo pacienti s TBS široke fenotipske variacije tudi v isti družini.