Cepivo proti dengi skoči v študije faze 3 | naravna biotehnologija

Cepivo proti dengi skoči v študije faze 3 | naravna biotehnologija

Anonim

Predmeti

  • Virus denge
  • Preskušanja faze III
  • Cepiva

Image

Brazilski inštitut Butantan v Sao Paulu bo izdelal cepivo proti dengi za študije faze 3 v svojih prostorih. Slika: © age fotostock / Alamy Stock Photo

Preiskovalno cepivo proti dengi, ki so ga razvili znanstveniki na Nacionalnem inštitutu za zdravje (NIH), v Bethesdi v zvezni državi Maryland, je 22. februarja v Braziliji stopilo v obsežna preskušanja učinkovitosti 3. faze v Braziliji po manjšem preskušanju človeških izzivov, opravljenem v ZDA. Enkratni odmerek cepiva proti dengi TV003 je v celoviti zaščiti proti virusu okužil 21 cepljenih prostovoljcev, medtem ko je pri 20 cepljenih nadzorovancih razvila okužbo. "Izzivalna študija je videti zelo dobra, zelo obetavna, " pravi Annelies Wilder-Smith, direktorica programa Global Health and Vaccinology na Zdravstveni šoli Lee Kong Chian v Singapurju. Toda, je zapisala, je bila velikost študije sorazmerno majhna, uporabljen je bil le en sam, oslabljen izzivni virus.

Anna Durbin, izredna profesorica Centra za raziskave imunizacije na šoli za javno zdravje Johns Hopkins Bloomberg (v Baltimoreju v Marylandu), ki je vodila sojenje, njena skupina pa je rezultate poročala 16. marca ( Sci. Transl. Med. 8, 330ra36, 2016). 21 naivno naivnih oseb, ki so prejele en odmerek TV003, so se šest mesecev pozneje izzvali s sevom virusa denge tipa 2 (DEN-2). Vsi cepljeni udeleženci so bili zaščiteni pred virusnim izzivom, vključno z 12, ki so imeli "sterilizacijsko imunost", pravi Durbin, kar pomeni, da je bil virus dejansko blokiran, da sploh ne vstopi v telo. V nasprotju z vsemi 20 udeleženci v skupini s placebom se je pojavila viremija.

Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije virus denge okuži okoli 390 milijonov posameznikov po vsem svetu letno. Okužbo prenaša komar Aedes aegypti , prav tako prenašalec virusov Zika, rumene mrzlice in chikungunya. Kar 3, 9 milijarde ljudi je ogroženih zaradi bolezni, ki jo povzroči kateri koli od štirih povezanih, vendar izrazitih flavivirusnih serotipov (DEN-1 – DEN-4). Začetna okužba s katerim koli serotipom denge je navadno asimptomatska ali ima za posledico blago bolezen. Toda poznejša okužba z drugim serotipom lahko povzroči hudo bolezen, hospitalizacijo in celo smrt. Zdi se, da protitelesa zaradi primarne okužbe olajšajo sekundarno okužbo, postopek, imenovan povečanje protitelesa. Posledično so cepiva proti dengi tetravalentna, usmerjena so na vse štiri serotipe hkrati.

Prvo cepivo, ki je začelo klinična preskušanja v pozni fazi, je bila Dengvaxia (ChimeriVax-dengue, CYD-TDV), ki jo je v dveh desetletjih razvil Sanofi Pasteur iz Lyona, Francija. To je himerno tetravalentno tri-odmerno cepivo, sestavljeno iz štirih rekombinantnih, živih, oslabljenih virusov. Vsak uporablja virus 17D rumene vročine kot replikativno hrbtenico za prenašanje genov, ki kodirajo strukturne beljakovine iz enega od štirih serotipov virusa denge. Cepivo je bilo varno in je povzročilo nevtraliziranje protiteles proti vsem serotipom, vendar so bili rezultati preskusov razočarajoči ( Nat. Biotechnol. 32, 605–606, 2014). Cepivo nudi le nepopolno zaščito z 58%, 47%, 74% in 83% učinkovitosti proti DEN-1, DEN-2, DEN-3 in DEN-4 ( N. Engl. J. Med. 37, 1195–1206, 2015). Poleg tega je bil učinkovit pri tistih, ki so bili denga seropozitivni že na začetku in pri otrocih, starejših od 9 let. Toda otroci, stari od 2 do 5 let, so bili petkrat pogostejši od necepljenih otrok, da bodo hospitalizirani v treh letih od cepljenja zaradi mrzlice denge, pravi Scott Halstead z Univerze univerze zdravstvenih ved v Bethesdi v Marylandu, ki je pred kratkim analiziral Sanofi Pasteur podatki faze 3 ( cepivo 34, 1643–1647, 2016).

Zdi se, da dengvaxia ščiti ljudi, ki so se enkrat okužili, zato jim grozi huda bolezen. Toda nasprotno, ljudje, ki so bili dovzetni za prvo okužbo, ogrožajo hude bolezni. Kljub temu je cepivo odobreno v Mehiki ( Nat. Biotechnol. 24, 8, 2016), na Filipinih in v Braziliji.

Cepivo TV003, ki ga je razvila skupina znanstvenikov Nacionalnega inštituta za alergije in nalezljive bolezni NIH (NIAID), ki ga vodi Stephen Whitehead, je mešanica štirih živih, oslabljenih rekombinantnih virusov kandidatk. Te so bile pridobljene s ciljano mutagenezo nekodiranih regij virusa nativne denge, namesto da bi jih vstavili v ozadje 17D virusa rumene mrzlice in izražajo strukturne in nestrukturne virusne proteine.

Sestavine smo skozi desetletje poskušali posamično in nato kombinirali v več tetravalentnih formulacij, ki so bile ocenjene in izbrane pred obsežnimi kliničnimi preskušanji. Virus izziva je gensko spremenjena različica serotipa DEN-2, ki so ga leta 1974 izolirali Whitehead in sodelavci v Kraljevini Tonga.

Od nedavnih rezultatov Whitehead pravi, da je vsekakor navdušen, a tudi ironično je, da ga je "uspel ves čas" ob vsej uspešnosti. Običajno se nekaj udeležencev ne odzove na cepivo in s primerjavo odzivnikov in neodgovorov lahko raziskovalci ugotovijo "imunološke korelate" zaščite, kot je nevtralizacijski titer protiteles. Cepivo povzroči močan protiteles in celični odziv CD8 + T in visoko stopnjo zaščite. "Vsi so bili zaščiteni, zato otežuje [iskanje teh označevalcev], " pravi Whitehead. Skupina zdaj razvija model človeških izzivov z uporabo spremenjenega virusa DEN-3. Osaka, japonsko cepivo Takeda, himerni konstrukt, zgrajen v hrbtenici DEN-2, bo predvidoma letos začel s preskušanji faze 3.

V Braziliji na novo predstavljeno večcentrično preskušanje faze 3 pričakuje, da bo na 14 endemičnih lokacijah vpisalo približno 17.000 udeležencev. Inštitut Butantan v Sao Paulu, neprofitni proizvajalec imunoloških izdelkov za Brazilijo, je licenciral tehnologijo cepiv in bo usklajeval preskušanja, ki jih nadzira placebo, ter proizvodnjo cepiva v svojih obratih. Do zdaj je bilo rekrutiranih in cepljenih približno 100 udeležencev, pravi Aleksander Precioso, direktor oddelka za klinična preskušanja in farmakovigilanco v Butantanu. Precioso pričakuje, da bo v enem letu cepil vse udeležence in v treh letih zbral dovolj podatkov, da lahko zaprosi za odobritev. "Delamo s ciljem, da ga omogočimo v letu 2018, " pravi.

Vendar bo trajalo več let, da bo dolgoročna učinkovitost TV003 jasna, pravi Whitehead, in morda bodo potrebna dolgotrajna zaščita. Njegova ekipa medtem trdo dela pri gradnji živega, oslabljenega cepiva proti virusu Zika, ki ga Whitehead upa vključiti v TV003, da bi ustvaril pentavalentni koktajl. Kot je dejal, bi se lahko poskusno komponento virusa Zika v 1. fazi začelo konec leta 2016.