Študija povezave z genomom določa genetske različice, ki vplivajo na raven f-celic pri bolnikih srpastih celic | časopis za človeško genetiko

Študija povezave z genomom določa genetske različice, ki vplivajo na raven f-celic pri bolnikih srpastih celic | časopis za človeško genetiko

Anonim

Predmeti

  • Genska variacija
  • Študije povezav z genomi
  • Hematološke bolezni

Izvleček

Fetalna raven hemoglobina (HbF) se je izkazala kot pomemben prognostični dejavnik srpastecelične bolezni (SCD) in jo je mogoče izmeriti s deležem eritrocitov, ki vsebujejo HbF (F-celice). Nedavno je bil BCL11A (protein cinkovega prsta) identificiran kot regulator HbF, najmočnejši asociacijski signali pa so bili opaženi bodisi neposredno za rs766432 bodisi za korelirane eno-nukleotidne polimorfizme (SNPs). Za identifikacijo dodatnih neodvisno povezanih genetskih različic smo izvedli študijo povezave z genom (GWAS) o deležu F-celic pri posameznikih afriškega rodu s SCD iz Trial kohorte Silent Infarct Transfusion (SIT). Naša raziskava ne samo da potrjuje povezanost rs766432 ( P- vrednost <3, 32 × 10 −13 ), ampak tudi identificira neodvisni nov intronični SNP rs7606173, povezan s F-celicami ( P- vrednost <1, 81 × 10 −15 ). Odstopanja F-celic, ki jih ti dve SNP razložijo neodvisno, so ∼ 13% (rs7606173) in ∼ 11% (rs766432), medtem ko skupaj pojasnjujejo ∼ 16%. Poleg tega pri moških prepoznamo nov lokus na kromosomu 17, glukagonu podobnem peptidu-2 receptorju ( GLP2R ), ki je povezan z regulacijo F-celic (rs12103880; P- vrednost <3, 41 × 10 −8 ). GLP2R kodira receptor, povezan z G proteini, in sodeluje pri proliferativnih in anti-apoptotičnih celičnih odzivih. Te ugotovitve poudarjajo pomen gostejših genetskih zaslonov in nakazujejo nadaljnje raziskovanje lokusov BCL11A in GLP2R, da bi dobili dodaten vpogled v regulacijo HbF / F-celic.

Uvod

Bolgasta celična bolezen (SCD) je najpogostejša avtosomno recesivna krvna bolezen v ZDA, ki prizadene približno 1 od 400 Afroameričanov1 in povzroči znatno obolevnost in smrtnost. 2 Klinične manifestacije SCD vključujejo izrazito fenotipsko heterogenost z vključitvijo genetskih in okoljskih dejavnikov. 3 Znano je, da povečanje fetalnega hemoglobina (HbF) lahko zmanjša resnost SCD zaradi njegove sposobnosti zaviranja polimerizacije srpastega hemoglobina (HbS). Zgodnja klinična opazovanja so pokazala, da je bila kri pri dojenčkih s SCD malo bolna v primerjavi s starejšimi bolniki in da imajo bolniki s SCD z dedno obstojem proizvodnje HbF manj hude zaplete pri njihovi bolezni. 4, 5 Pred kratkim Platt et al. 2, 6 je imelo korist za povečanje izhodiščnega HbF v smislu bolečih kriz in umrljivosti pri bolnikih s SCD. Izboljševalni učinek HbF na SCD in druge β-hemoglobinopatije je vzbudil intenzivno zanimanje za razumevanje nadzora izražanja HbF pri odraslih.

HbF prevladuje v plodu, vendar se poporodno zmanjša na izredno nizke ravni in je omejen na podpopulacijo eritrocitov, imenovane F-celice. 7 Pri normalnih posameznikih se preostala sinteza HbF nadaljuje v odrasli dobi, HbF in F-celice pa so tesno povezane lastnosti ( r 2 > 0, 9). 8, 9, 10 Ocenjuje se, da se dednost ravni F-celic v evropski populaciji znaša ∼ 90%, 11 kar kaže, da je izražanje gena γ-globina pri odraslih pod močnim genetskim nadzorom. Prejšnje študije so pokazale, da na raven HbF vpliva več dejavnikov, vključno s starostjo, 12, 13 spolov 13 in varianto zaporedja (C → T) na položaju -158 pred tokom gena γ-globina (11p16), ki se običajno imenuje Xmn I-Gγ polimorfizem. 14, 15 Študije povezav in asociacij za ravni HbF so preslikale kvantitativne lokute lastnosti (QTL) na kromosom 6q23, 8q in Xp22.2. 16, 17, 18 V zadnjih nekaj letih je več študij asociacije na celotni genom (GWAS) v različnih etničnih skupinah vzpostavilo tri glavne QTL ( BCL11A v 2p15, intergenično območje HBS1L-MYB pri 6q23 in Xmn I-Gγ pri 11p16), računovodstvo za 20–50% fenotipske variacije ravni HbF in F-celic. 19, 20, 21, 22 Nedavno fino preslikavanje signalov, povezanih s HbF, potrjuje povezanost teh QTL in izključuje predhodno predlagani polimorfizem XmnI- Gγ kot neodvisno vzročno različico za regulacijo HbF. 23 Dva od teh treh QTL-jev, MYB in BCL11A, so onkogeni in poudarjajo pomen celične proliferacije in diferenciacije za regulacijo HbF / F-celic. Nato je bilo dokazano , da BCL11A (faktor transkripcije s cinkovim prstom) deluje kot regulator HbF in domneva se, da lahko potisne izražanje gena γ-globina neposredno z interakcijo z elementi cis- regulacije znotraj grozdnega grozda, ali posredno z modulacijo celičnih poti, ki vplivajo na HbF ekspresijo. 24 Zanimivo je, da vsi prijavljeni pomembni eno-nukleotidni polimorfizmi (SNP) BCL11A prebivajo v območju ∼ 14 kb v intronu 2 gena in so v zmerni do visoki neenakomernosti vezanja (LD) v afriški predniki na jugozahodu ZDA (ASW) vzorcev iz projekta HapMap, 25 kar kaže na to, da vsi označujejo isti genetski signal v tej regiji. Za preslikavo dodatnih QTL in boljši vpogled v gensko regulacijo F-celic smo izvedli GWAS o deležu F-celic pri osebah afriškega prednika, in sicer pri bolnikih s SCD iz preskusne skupine Silent Infarct Transfusion (SIT).

Rezultati

Enotno združenje SNP na celotnem genomu

Povezava na genom je bila izvedena za delež F-celic pri 440 posameznikih (232 moških in 208 žensk) iz preskusne skupine SIT. Povprečna starost kohorte je znašala 9, 15 let, 53% moških. Podrobne demografske in klinične značilnosti za preiskovane osebe so opisane v preglednici 1. Preglednica AQ – Q opazovanih P- vrednosti v primerjavi s pričakovanimi je prikazana na sliki 1a. Opažene P- vrednosti ne kažejo predčasnega odmika od ničelne stopnje, kar kaže na to, da na naše ugotovitve verjetno ne bo vplival slab genotipizacija, sorodnost vzorcev ali populacija. Genomski nadzor ( λ GC = 1.001) iz analiziranih 660 740 SNP kaže tudi na minimalno stratifikacijo prebivalstva. Porazdelitev P- vrednosti asociacije (Manhattan-plot) za ravni F-celic je prikazana na sliki 1b. Opazimo pomemben izvid za genom na prej vpletenem območju kromosoma 2p15 in potrdimo povezanost lokusa BCL11A v modulaciji ravni F-celic. Skupno je bilo ugotovljeno, da so štirje SNP iz tega lokusa pomembni za genom (permutiran prag <1, 27 × 10 −7 ) in vključuje SNP rs766432 (vrednost P <3, 32 × 10 −13 ), o čemer smo že poročali. povezati s stopnjo HbF / F-celic v različnih populacijah. 19, 22, 38, 39 Ugotovili smo tudi dodaten BCL11A intronic SNP (rs6706648), s pomembnejšo povezanostjo z ravni F-celic ( P- vrednost <4, 71 × 10 −14 ) (tabela 2). V naši raziskavi opazimo, da so aleli prednikov obeh rs766432 in rs6706648 SNP povezani z nižjimi ravnmi F-celic (rs766432, β = −1, 49; rs6706648, β = −1, 42) (tabela 2). Porazdelitve deleža ravni F-celic v vsaki skupini genotipov teh dveh SNP so prikazane na sliki 2a. Posamezniki, ki so bili homozigotni za alate prednikov pri rs6706648 (TT) in rs766432 (AA) lokusih, imajo ∼ dvakrat nižje F-celice v primerjavi s tistimi, ki so bili na obeh lokusih homozigotni za izpeljane alele (slika 2b). V naših vzorcih nismo opazili nobenega posameznika, ki bi na rs766432 in homozigotih alelov prednikov (TT) na lokusu rs6706648 nosil alele, ki izvirajo iz homozigotov. Naš sentinel SNP rs6706648 se nahaja v intronu 2 regije BCL11A in ga opazimo v nizkem LD z rs766432 ( r 2 = 0, 25) (slika 3a). Dodatna dva znatno povezana SNP iz iste regije, rs6709302 in rs10195871, smo opazili pri zmerno do visoki LD z rs6706648 ( r 2 = 0, 52) ali rs766432 ( r 2 = 0, 85); torej verjetno označevanje istega signala (dodatna slika 1). Za testiranje neodvisnih genetskih učinkov rs6706648 in rs766432 na območju BCL11A smo izvedli pogojno multivariatno regresijsko analizo. Rezultati pogojnih analiz so prikazani v preglednici 3 in kažejo, da imata oba SNP (rs6706648 in rs766432) neodvisne genetske učinke. Neodvisno, ti dve SNP pojasnjujeta ∼ 12% (rs6706648) in ∼ 11% (rs766432) variance F-celic pri bolnikih s SCD, medtem ko skupaj pojasnjujeta ∼ 15%. Čeprav noben drug lokus ni pomemben za genom, je več lokusov pokazalo sugestivno povezanost s stopnjami F-celic (dodatna tabela 1).

Tabela polne velikosti

Image

Povzetek rezultatov asociacije na celotnem genomu deleža F-celic v preskusni skupini SIT. ( a ) Q – Q grapa opazovanih v primerjavi s pričakovanimi P- vrednostmi iz aditivnega genetskega modela za celoten sklop 660 740 SNP (rdeča) in po odstranitvi pomembnih genomov in njihovih sosednjih SNP regij ± 100 kb (rumena) ). ( b ) Načrt Manhattan za rezultate združevanja F-celic je narisan glede na položaj na vsakem kromosomu. Vrh rdeče barve na kromosomu 2 ustreza območju BCL11A (± 100 kb SNP od rs6706648), rdeča vodoravna črta pa predstavlja permutacijski pomemben pomemben prag za genom ( P- vrednost <1, 27 × 10 −7 ).

Slika v polni velikosti

Tabela polne velikosti

Image

Porazdelitev F-celic po opazovanih genotipih. ( a ) Okvirno polje, ki prikazuje porazdelitev netransformiranih F-celic znotraj vsake skupine genotipov SNP rs6706648 in rs766432. Vsako polje predstavlja vrednosti F-celic med 25. in 75. kvartilom, temna črna črta znotraj polj pa označuje srednje vrednosti. ( b ) Srednja porazdelitev netransformiranih F-celic pri posameznikih po kombinaciji genotipov. Število posameznikov znotraj vsake kombinacije genotipov je prikazano v oklepajih.

Slika v polni velikosti

Image

Regijska povezava genotipiziranih in pripisanih SNP-jev iz regije intron 2 BCL11A . ( a ) Genotipizirani SNP so prikazani s svojimi P- vrednostmi (−log 10 P ) kot funkcija genomskega položaja (koordinate človeškega genoma UCSC hg18). Ocenjene stopnje rekombinacije, opažene v HapMap YRI (z uporabo okenca ± 200 Kb), so prikazane tako, da odražajo lokalno strukturo LD okoli rs6706648. ( b ) Regionalna parcela za pridružitev, ki prikazuje pomen pripisanih SNP BCL11A . Pomen pripisanih SNP je narisan z njihovimi P- vrednostmi (−log 10 vrednosti) kot funkcija genomskega položaja (koordinate človeškega genoma UCSC hg18). Ocenjene stopnje rekombinacije, opažene pri HapMap YRI, so prikazane tako, da odražajo lokalno strukturo LD okoli najpomembnejšega SNP (rs7606173), ki smo ga opazili v naši študiji. Iputacija narisanih SNP je bila izvedena z uporabo kombinirane referenčne plošče YRI in CEU iz projekta 1000 genomov. 33

Slika v polni velikosti

Tabela polne velikosti

Testiranje povezave na podlagi imputacije

S pomočjo kombinirane referenčne plošče YRI in CEU iz projekta 1000 genomov je bila imputacija izvedena v intervalu 90 kb, osredotočenem na rs6706648. Skupaj je bilo iz območja BCL11A pripisanih 102 SNP in po padcu nizko kakovostnih pripisanih SNP ( r 2 <0, 8) so analizirali 42 SNP. Med temi visokokakovostnimi imputiranimi SNP so opazili 17 skupnih variant, ki so bile pomembne na pragu, ki velja za celoten genom (dodatna tabela 2). Najmočnejši dokazi za povezanost so bili opaženi za rs7606173 (vrednost P <5, 14 × 10 −16 ), ki je k 3, 4 kb navzdol do rs6706648 in je v visoki korelaciji ( r 2 = 0, 91) (slika 3b, dodatna slika 1). V naši raziskavi ponavljamo povezavo vseh prej poročanih SNP-jev BCL11A 19, 20, 21, 22, 23 in noben drugi SNP (razen rs7606173) ni bil opažen kot pomembnejši od rs6706648 (dodatna tabela 2). Alel prednikov (G) rs7606173 je glavni alel (pogostost: 0, 55) in je povezan z višjimi ravnmi F-celic ( β = 1, 50) (dodatna tabela 2). Med 17 genoma pomembnimi SNP opazili 10 SNP z visokim LD ( r 2 > 0, 85) do rs766432 (dodatna tabela 2, dodatna slika 1). Za prepoznavanje neodvisnih genetskih učinkov je bila izvedena pogojna regresijska analiza na imputiranih in genotipiziranih SNP-jih. S pogojno regresijo pokažemo, da rs7606173 in rs766432 upoštevata genetske učinke na ravni F-celic v regiji BCL11A (dodatna tabela 3). Odstopanje, ki ga razloži rs7606173, je ∼ 13%, skupaj z rs766432 pa pojasnjujeta ∼ 16% variabilnosti F-celic.

Analiza asociacije na haplotip

Za pridobitev dodatnega vpogleda v gensko zvezo, opaženo v regiji BCL11A intron 2, smo izvedli analizo povezave, ki temelji na haplotipu. Skupno je bilo iz bloka LD, ki vsebuje rs766432 in rs7606173 (slika 4), sklepano sedem haplotipov (frekvenca> 1%). Da bi ustvarili haplotipne grozde, smo alel prednikov za vsak SNP nedvoumno določili s primerjavo podobnosti zaporedja s primati razen človeka. Na podlagi tega so vsi sklepni haplotipi razvrščeni v tri skupine (I, II in III). Grozd I vsebuje ∼ 42% skupnih haplotipov in ima predrevne alele na večini lokusov, zato so ga uporabili kot referenčni skup haplotipa. Z uporabo linearnega regresijskega okvira smo opazili, da so haplotipi iz referenčnega grozda povezani z najnižjimi ravnmi F-celic, medtem ko so bili haplotipi grozda III opaženi z najvišjimi ravnmi (slika 4). Kot je bilo pričakovano, so opazili haplotipe skupine II, ki vsebujejo izvedene alele na rs766432 in rs7606173 lokusih z vmesnim učinkom. Nadalje smo v zvezi z grozdom prednikov (grozd I) opazili dodaten učinek za grozde II in III. Ocena velikosti učinka haplotipov grozda III je ∼ dvakrat višja ( β = 1, 98), kot je bila ugotovljena za haplotipe skupine II ( β = 1, 07) (slika 4). Odstopanja F-celic, razložena samo s haplotipi grozda III in skupaj s haplotipi grozda II, so bila ∼ 11 in and 16%.

Image

Genska povezava sklepnih haplotipov iz bloka LD regije rs766432 in rs7606173. Skupaj je bilo izvedenih sedem običajnih haplotipov (frekvenca> 1%) z uporabo 20 SNP iz bloka LD regije rs766432 in rs7606173. Na zgornji plošči so informacije o alelih prednikov, ki temeljijo na podobnosti s primati razen človeka. Simbol obdobja ('.') Označuje alel prednika, črke namesto obdobja pa označujejo izpeljane alele. Sklepni haplotipi so razvrščeni v tri skupine (I, II in III), skupina I pa je opredeljena kot „referenčna skupina haplotipov“.

Slika v polni velikosti

Analiza spola

Glede na znane razlike glede na spol glede na ravni HbF / F-celic [ 13] smo opravili tudi spolno stratificirano genom analizo (dopolnilni tabeli 4 in 5). Pri moških poročamo o dodatnem lokusu na kromosomu 17p13.3, glukagonu podobnem peptid-2 receptorju ( GLP2R ), ki kaže pomen v genomu za ravni F-celic (rs12103880; P- vrednost <3, 41 × 10 −8 ) (dopolnilo Tabela 5). SNP rs12103880 se nahaja na 5 ' UTR območju GLP2R in alel prednikov (G) je povezan z nižjimi ravnmi F-celic ( β = -1, 36) (dodatna tabela 5).

Povezava s prej prijavljenimi lokusi

Do danes so poročali o več SNP iz treh glavnih QTL (2p15, 6q23 in 11p16) v povezavi s celicami HbF / F, 19, 20, 21, 22, čeprav je veliko teh SNP v zmerno do visoki LD in so verjetno označevanje istega genetskega signala na vsakem lokusu. Ocenili smo povezave med prijavljenimi SNP na podlagi podatkov ASW HapMap (faza II in III), združitveni povzetek teh SNP ( r 2 <0, 3) pa je prikazan v dodatni tabeli 6. Iz regije 2p15, ki ni neodvisna na celotnem genomu pomembne SNP rs7606173 in rs766432, opazili smo tudi povezavo z enakim učinkom smeri za SNP rs6732518 ( P- vrednost <9, 5 × 10 -4 ) (dodatna tabela 6). Podobno je bilo opaziti pomembno povezavo iz regije 6q23 pri rs9399137 ( P- vrednost <0, 001) in rs4895441 ( P- vrednost <5, 0 × 10 -4 ), tudi po Bonferronijevi korekciji za število testiranih neodvisnih lokusov ( α = 0, 05 / 13, P-vrednost 0, 0038), ki potrjuje vlogo genske variacije v MYB-HBS1L pri uravnavanju ravni F-celic.

Diskusija

V zadnjih letih je bil dosežen izjemen napredek z uporabo skeniranja na celotnem genomu, kar kaže na izvedljivost nepristranskega pristopa k določitvi novih ciljev terapevtskih posegov. 40, 41 Glede na te uspehe je več GWAS poskušalo razjasniti gensko regulacijo ravni HbF in F-celic v različnih populacijah. 19, 20, 22, 23 Tu predstavljamo rezultate GWAS, opravljenega na 440 posameznikih iz preskusne skupine SIT. Ta študija predstavlja največje genomsko skeniranje deleža ravni F-celic pri bolnikih s SCD afriškega prednika.

Naši rezultati potrjujejo močno genetsko povezanost BCL11A pri modulaciji ravni F-celic. Močan učinek te regije je bil prvotno opažen pri neanemičnih Evropejcih 19 in se je nato ponovil v drugih populacijah. 20, 21, 22 S to študijo ne samo potrjujemo prej povezan BCL11A SNP (rs766432), ampak tudi poročamo o neodvisnem učinku rs7606173 na regulacijo nivoja F-celic (dodatna tabela 2). Opaženi učinek rs766432 je v isti smeri, kot so ga poročali v prejšnjih študijah GWAS in kandidatov na genih, opravljenih pri Afroameričanih. 22, 38 Pred kratkim so v okviru študije združenja za fino kartiranje v uredbi HbF v afroameriški kohorti s SCD, Galarneau in sod. 23 je poročalo o najmočnejšem genetskem učinku BCL11A pri intronskem SNP rs4671393. S postopno pogojno regresijo so poročali tudi o dveh dodatnih SNP (rs7599488 in rs10189857), ki kažeta neodvisne genetske učinke na ravni HbF. V naši raziskavi smo opazili podobne učinke asociacije na te SNP, in rs4671393 je v popolnem LD z rs766432 ( r 2 = 1) (dopolnilni tabeli 2 in 3, dopolnilna slika 1). Vsi trije SNP-ji, o katerih sta poročala Galarneau et al. 23 sta v istem bloku LD kot naša dva neodvisna SNP (rs766432 in rs7606173) (slika 4). Omeniti velja, da smo po pogoju z genetskim učinkom rs766432 opazili povečan genetski pomen rs7599488 in rs10189857, ki sta ga opazila Galarneau in sod. 23, vendar ta pomen ne drži, če je vključen dodaten učinek rs7606173 (dodatna tabela 3). Naš rezultat kaže, da rs7606173 zajema celotne genetske učinke omenjenih SNP-jev, rs766432 in rs7606173 pa dva neodvisna učinka. Ta lokus zahteva nadaljnjo funkcionalno potrditev za boljše razumevanje BCL11A pri regulaciji ravni HbF.

Glede na prejšnje dokaze o spolno specifičnih razlikah v nivojih HbF / F-celic 13 smo opravili spolno stratificirano analizo in poročali o novem lokusu iz regije kromosoma 17p13.3 ( GLP2R ), ki je povezan s stopnjo F-celic pri moških (rs12103880 ; P- vrednost <3, 41 × 10 −8 ) (dodatna tabela 5). GLP2R kodira receptor, vezan na G proteina, ki sodeluje v celični signalizaciji prek več G proteinov, da vpliva na ciklične adenozin monofosfat in mitogen-aktivirane poti protein kinaze, kar vodi k proliferativnim in anti-apoptotičnim celičnim odzivom. Glede na celično proliferativno in onkogeno delovanje obeh glavnih prej poročenih QTL ( MYB in BCL11A ) se zdi, da je genetska povezanost regije GLP2R zelo pomembna in jo je treba ponoviti v večjih vzorcih.

Razen BCL11A , nismo opazili nobene pomembne povezave za genom, o katerih smo že poročali. Čeprav naša raziskava ni uspela identificirati genoma pomembnih SNP-jev (permutirani prag <1, 27 × 10 -7 ) na kromosomu 6q23 (intergenično območje MYB-HBS1L ), je pod kandidatnim pristopom SNP signali iz rs9399137 (vrednost P- vrednost <0, 001) in rs4895441 ( P- vrednost <5, 0 × 10 −4 ) lokusi podpirajo njihovo gensko vključenost v regulacijo F-celic (Dodatna tabela 6). Poleg tega smo na kromosomu X opazili zmerno močno povezavo za rs12559632 ( P- vrednost <2, 64 × 10 -6 ) in rs6630120 ( P- vrednost <1, 48 × 10 -5 ) SNP iz PHEX (Xp22, 2) in MAGEB18 (Xp21). 3) geni (dodatna tabela 1). Naše opazovanje potencialne vpletenosti regije PHEX v modulacijo F-celic je v soglasju z nedavnim GWAS, opravljenim v afroameriški kohorti. 22 Zanimivo je, da sta oba gena blizu lokumu Xp22.2, ki je bil ugotovljen s študijo povezav in povezan z uravnavanjem ravni HbF. 18

Ta študija se razlikuje od nedavnih poročil o GWAS pri bolnikih s SCD po tem, da je bilo število F-celic namesto skupnega HbF uporabljeno izključno kot fenotip HbF. Fenotip F-celic so uporabili Menzel in sod. 19 v prvotni identifikaciji BCL11A pri populaciji, ki ni SCD. Skupne ravni HbF pri bolnikih s SCD so odsev treh neodvisno reguliranih dejavnikov: hitrost proizvodnje F-celic, prednostno preživetje F-celic in količina HbF na F-celico. 42 Rezultati študij GWAS, ki uporabljajo skupni fenotip HbF, bi lahko identificirali gene, ki prispevajo k katerem koli od teh procesov, medtem ko naša raziskava identificira gene, ki prispevajo k proizvodnji F-celic ali preferencialnemu preživetju F-celic, ne pa tudi HbF na F-celico. Verjamemo, da je osredotočanje na F-celice racionalen pristop. Visoka korelacija med številom F-celic in skupnim HbF ( r 2 > 0, 9) 8, 9, 10 kaže na to, da je variacija HbF v veliki meri določena s številom F-celic, ne s HbF na F-celico. Glede na to, da je cilj terapije SCD na osnovi HbF zmanjšati polimerizacijo HbS v čim več celicah, bo manipulacija s številom F-celic namesto s količino HbF na F-celico verjetno imela veliko večji vpliv na potek SCD. Bolniki s SCD že imajo relativno visok HbF na F-celico (povprečje 38%), 42 ki naj bi zadostoval za zaviranje polimerizacije HbS v F-celicah.

Če povzamemo, poročamo o novi neodvisni genetski varianti (rs7606173), povezani z regulacijo F-celic, pri moških pa je nov lokus pri 17p13, 3 ( GLP2R ) povezan s stopnjo F-celic. Poleg tega potrjujemo genetski pomen regij BCL11A (2p15) in SNP-ov MYB-HBS1L . Ta študija poudarja pomen gostejših genetskih zaslonov v regiji BCL11A v velikih in dobro podprtih raziskavah. Potrditev teh različic bi lahko pripomogla k izboljšanju napovedi sposobnosti proizvajanja HbF kot odziv na bolezen in bo imela posledice za prenatalno diagnozo in genetsko svetovanje bolnikov s SCD.

Dodatne informacije

Datoteke PDF

  1. 1.

    Dopolnilna tabela 1

  2. 2

    Dopolnilna tabela 2

  3. 3.

    Dopolnilna tabela 3

  4. 4.

    Dopolnilna tabela 4

  5. 5.

    Dopolnilna tabela 5

  6. 6.

    Dopolnilna tabela 6

Slikovne datoteke

  1. 1.

    Dopolnilna slika 1

Word dokumenti

  1. 1.

    Dopolnilna figura Legenda

    Dodatne informacije spremljajo prispevek na spletni strani Journal of Human Genetics (//www.nature.com/jhg)