Iskanje "vseprisotnih" niti pri okužbi in avtoimunskem nevroin vnetju | naravna imunologija

Iskanje "vseprisotnih" niti pri okužbi in avtoimunskem nevroin vnetju | naravna imunologija

Anonim

Predmeti

  • Vnetje
  • Nevroimunologija

Deubikvitinaza USP15 deluje z ubikvitin ligazo TRIM25, da aktivira interferonski odgovor tipa I in poslabša mikrobno in avtoimunsko nevroinformacijo.

Integrirani mehanizmi, na katerih temelji patogeneza okužbe in avtoimunost, so pokazali temeljne poti imunološke aktivacije in bi lahko predstavljali nove cilje terapij z več indikacijami. V tej številki Nature Immunology , Torre in sod . poročajo o odkritju deubikvitinaze USP15 kot skupnega dejavnika, ki nadzira mikrobno in avtoimunsko nevroinflamator 1 (slika 1). Ti rezultati kažejo na vznemirljive nove smeri razumevanja, kako lahko ubikvitinski sistem ureja dovzetnost organizma za nevroinflamatorne bolezni.

Image

Deubikvitacijski encim USP15 stabilizira E3 ubikvitin ligazo TRIM25 z odstranitvijo ubikvitina (Ub). Ekspresija USP15 s perifernimi celicami in celicami, ki prejemajo CNS, je povezana z imunoregulacijskimi funkcijami USP15 med akutnim nevroinflamatorjem v ECM in EAE. Interakcija USP15 – TRIM25 nadzira odziv interferona tipa I, da poslabša smrtnost mikrobnih in avtoimunskih bolezni CNS, za katere je značilna disfunkcija krvno-možganske pregrade in pridobivanje imunskih celic v osrednje živčevje. Slika: Marina Corral Spence / Springer Nature

Slika v polni velikosti

Deubikvitinirajoči encimi (DUB) katalizirajo odstranitev ubikvitina iz drugih beljakovin in ciljnih molekul in s tem preprečijo razgradnjo njihovih tarč ali spremenijo ubikvitin odvisno od signalizacije v celici. DUB-i imajo poleg katalitičnih domen nekatalitične domene, ki lahko prenesejo delovanje. Dejansko so DUB-ji zdaj priznani kot kandidati za odkrivanje drog zaradi posebnosti njihove regulacije in delovanja. Ubikvitin specifične proteaze so največja družina DUB, z vsaj 56 cistein proteazami, vključno z USP15.

Prepoznan leta 1999, USP15 je regulator signalnih poti TGF-β (transformirajočega rastnega faktorja β) in BMP (kostni morfogenetski protein) s pomočjo devbikvitacije TGF-β receptorja I in pretvornikov aktiviranih pretvornikov signala družine SMAD 2, 3, 4 . Drugi cilji USP15 vključujejo E3 ubikvitinske ligaze, ki katalizirajo ubikvitacijo beljakovin 5, 6, 7 ; to poudarja zapletene povratne zanke sistema ubikvitina. Pri miših USP15 spodbuja kancerogenezo, tako da stabilizira receptor I TGF-β (ref. 4) in zatira odziv T-celic na rakave celice 6, 8 . Čeprav med USP15 in boleznijo pri ljudeh ni bilo ugotovljene trdne genetske povezave, je višja izraženost USP15 pri človeškem glioblastomu korelirana s krajšo življenjsko dobo 4 .

Dve nasprotujoči si raziskavi in vitro sta ugotovili nasprotujoči si vlogi USP15 pri urejanju odziva na interferon imunskega sistema tipa I, ki ščiti organizem med virusno okužbo, vendar ima lahko negativne posledice v avtoimunskih pogojih. Zdaj, s kombiniranim pristopom genoma na široko mutagenezo, ki jo povzroča N-etil-N-nitrozourea, in sekvenciranjem celotnega eksoma, Torre in sod . identificirati točkovno mutacijo v Usp15, ki uvede nadomeščanje levcina do arginina v ostanku 749 (L749R) v USP15 (USP15 L749R ) in vodi do odpornosti miši na eksperimentalno cerebralno malarijo (ECM), ki jo povzroči okužba s plazmodium berghei , sev ANKA 1 . Nadomeščanje izgube funkcije v mutantnem proteinu USP15 L749R je povezano z zmanjšano stabilnostjo tega proteina in vitro . Heterorozne miši Usp15 L749R / + kažejo zmerno izboljšano preživetje, vendar so homozigotne miši Usp15 L749R, podobne mišam Usp15 - / -, v bistvu zaščitene pred smrtnostjo ECM. Fentipi, odporni na ECM, so bili opisani pri več drugih mutiranih miših, ki nastajajo preko N-etil-N-nitrozourea (na primer miši Themis I23N 9 ), vendar so miši Usp15 L749R zaščitene pred mikrobskim vnetjem in avtoimunskim nevroinflamacijo. Torre in sod . poročajo, da so pri poskusnem avtoimunskem encefalomijelitisu (EAE) živalski model multiple skleroze miši Usp15 L749R zaščitene pred smrtjo in so pred pojavom bolezni 1 zmanjšale izražanje genov, ki kodirajo vnetne molekule. Ti podatki vzbujajo dovolj zanimanja za motiviranje prihodnjih raziskav o karakterizaciji vloge USP15 v eksperimentalnih paradigmah EAE z manjšo smrtnostjo in za preučevanje vloge USP15 ne le v „pred začetkom“ EAE, temveč tudi v začetni, največji in kronični fazi bolezen. Prihodnje študije bi morale določiti tudi prispevek USP15 k značilnostim patologije EAE, kot so prekinitev krvno-možganske pregrade, aktiviranje mikroglije, demieelinacija in aksonska poškodba 10 .

Kako USP15 zavira vnetje nevronov? Osupljivo mutacija Usp15 blokira infiltracijo periferno pridobljenih mieloidnih celic in kroženje T celic v centralni živčni sistem (CNS) v ECM. Učinki USP15 so omejeni na uravnavanje prirojenega imunskega odziva. Čeprav na miši Usp15 L749R miši ne vplivajo na izražanje citokinov, ki jih proizvajajo periferne celice podporne T H1 pomožne T-celice, se v zgodnjih fazah bolezni ECM in EAE manjša izražanje kemoatraktanta MIP-1. Ni treba še ugotoviti, ali je vpliv USP15 na imunost CNS povezan z zgodnjo imunološko modulacijo v kemotaksiji in / ali uravnavanjem celovitosti krvno-možganske pregrade 9, 11, ki je kritično mesto interakcije gostitelj-patogen pri človeški cerebralni malariji. Kljub temu je pri miših Usp15 L749R, ki so bile izzvane z mikrobnim ali avtoimunskim nevroin vnetjem, upadanje genskega podpisa, ki ga povzroča interferon tipa I, povezano z manjšim pridobivanjem imunskih celic v osrednje živčevje. Študije zaporedja RNK, ki ji sledijo obogatitev genske skupine in vrhunska analiza, identificirajo gene, ki jih povzroča interferon tipa I kot glavni podpis genetskega podpisa, ki ga ureja USP15, v CNS v ECM in EAE. V resnici je znano, da USP15 uravnava signalizacijo prirojenega imunskega sistema s svojim nadzorom interferonov tipa I, posredovanih z ubikvitin E3 ligazo TRIM25 (sklic 5). Torre in sod . potrdimo funkcionalno interakcijo USP15 z TRIM25 pri nevroinflamatorju, tako da pokažemo odpornost na ECM pri dvojno heteroroznih Usp15 L749R / + miš 25 +/– 1 . Poleg tega je diferencialna ekspresija družine genov, stimuliranih z interferonom, skupni podpis, identificiran v miših Usp15 L749R in Trim25 - / - z ECM.

Kateri so celični mehanizmi, ki posredujejo pri učinkih USP15? Kot kažeta Torre in sod ., Imajo limfoidne in mieloidne celice visoko ekspresijo USP15 (ref. 1). Poskusi transplantacije kostnega mozga kažejo, da učinek USP15 posredujejo celice hematopoetske rodu. V zdravem osrednjem živčnem sistemu se ubikvitin specifične proteaze izražajo z mikroglijami v različnih možganskih regijah in lahko delujejo kot negativni regulatorji mikroglivne aktivacije 12 . Torre in sod . pokažejo povečano izražanje USP15 in TRIM25 v aktiviranih človeških mikroglijah in astrocitih po stimulaciji citokinov in vitro 1 . Druge študije so pokazale, da je USP15 pozitiven ali negativen regulator interferonskih odzivov 5, 7, kar kaže na obstoj različnih celično tipičnih signalnih poti navzdol, ki so lahko odvisne od DUB aktivnosti USP15 ali neodvisne od njih. USP15 ima vseprisotno izražanje, miši, uporabljene v tej študiji 1, pa so običajne miši in knockout. Tako bi prihodnje študije, ki uporabljajo pogojno brisanje USP15, morale obravnavati, kako USP15 signalizacija v celicah, ki prebivajo v CNS, in v perifernih imunskih celicah prispeva k nevroinflamation.

Rezultati trenutne študije 1 predstavljajo nastajajoče teme v nevroimunologiji za skupne mehanizme imunoregulacije pri okužbi možganov in avtoimunosti. Tveganje za nastanek avtoimunskih bolezni osrednjega živčevja, kot je multipla skleroza, je določeno s kompleksnim medsebojnim vplivom različnih genskih različic in okoljskih dejavnikov, ki lahko vključujejo okužbo 13 . Potrebno je še naprej raziskati, v kolikšni meri lahko opažene učinke USP15 posplošimo na virusne ali bakterijske okužbe ali avtoimunske bolezni, ki niso multipla skleroza. Glede na vseprisotni izraz USP15 bi bilo zanimivo ugotoviti, ali je mogoče specifičnost doseči z usmerjanjem na to selektivnost poti v CNS. Vendar pa so Torre in sod . V večkratni eksperimentalni paradigmi 1 osvetlili skupne genetske niti, ki bi lahko nadzirali dovzetnost za okužbo z osrednjim živčnim sistemom in za avtoimuniteto.