Trenutno stanje jetrne bolezni za shranjevanje glikogena v Japonski: klinični pojav, zdravljenje in dolgoročni rezultati | časopis za človeško genetiko

Trenutno stanje jetrne bolezni za shranjevanje glikogena v Japonski: klinični pojav, zdravljenje in dolgoročni rezultati | časopis za človeško genetiko

Anonim

Predmeti

  • Klinična genetika
  • Presnovne motnje
  • Presaditev organov
  • Prognoza

Izvleček

Objavljeno je bilo veliko poročil o dolgoročnem izidu in zdravljenju jetrnih glikogenskih bolezni (GSD) v tujini; vendar z Japonske ni bilo nobenega objavljenega. Raziskali smo klinične manifestacije, zdravljenje in prognozo 127 bolnikov z jetrnim GSD, ki so bili ocenjeni in zdravljeni med januarjem 1999 in decembrom 2009. Značilni genetski vzorec je bil opažen pri japonskih bolnikih z GSD: večina bolnikov z GSD Ia je imela mutacijo g727t in mnogi Bolniki z GSD Ib so imeli mutacijo W118R. Enainštirideset odstotkov (14/34) bolnikov z GSD Ia in 18% (2/11) bolnikov z GSD Ib, starih 13 let, 4 mesece, je imelo jetrni adenom. Med preiskovanci, starimi 10 let, 19% (7/36) bolnikov z GSD Ia in nobeden od bolnikov z GSD Ib ni imel ledvične disfunkcije. Srednja višina moških bolnikov z GSD Ia, starih 18 let, je bila 160, 8 ± 10, 6 cm ( n = 14), njihova ženska pa 147, 8 ± 3, 80 cm ( n = 9). Bolniki z jetrnimi GSD razvijejo različne simptome, vendar lahko dolgoročno preživijo z dietno terapijo, zdravljenjem s koruznim škrobom in podporno nego. Presaditev jeter za jetrne GSD je pomembna strategija zdravljenja in lahko pomaga izboljšati kakovost življenja bolnikov.

Uvod

Bolezni shranjevanja glikogena (GSD) so podedovane presnovne bolezni, ki jih povzroča pomanjkanje encimov, ki uravnavajo glikogenolizo ali glukoneogenezo. Ker se glikogen primarno nabira v jetrih in mišicah, motnje razgradnje glikogena vplivajo na jetra, mišice ali oboje. Hipoglikemija je glavni simptom jetrnih GSD, medtem ko je mišična oslabelost ali povišan mišični encim glavni simptom miopatskih GSD. Jetrni GSD, razen GSD IXa, so avtosomno recesivni, GSD IXa pa X-vezana recesivna motnja. GSD Ia, GSD III in GSD IXa predstavljajo 80% jetrnih GSD.

GSD Ia (Mendeljevo dedovanje pri človeku (MIM) št. 232200) povzroča pomanjkanje glukoza-6-fosfataze (EC 3.1.3.9) v endoplazmatskem retikulu. GSD Ib (št. MIM 232220) povzroča pomanjkanje prenašalca glukoze-6-fosfata, kar vodi v disfunkcijo glukoza-6-fosfataze v endoplazmatskem retikulu. GSD Ia je najpogostejši GSD, njegova pogostost pa je od 1/100 000 do 1/400 000 rojstev v splošni populaciji Kavkaza; GSD Ib je veliko manj pogost kot GSD Ia. Manifestacije GSD Ia so kratka rast, hipoglikemija, hepatomegalija, hiperlipidemija, hiperuricemija, hiperlaktacidemija, hepatoadenoma, ledvična motnja 1, 2 in hepatocelularni karcinom. 3, 4 Večina bolnikov z GSD Ib ima poleg teh simptomov nevtropenijo in nevtrofilno disfunkcijo. GSD III (MIM št. 232400) povzroča pomanjkanje encima razgradnje, ki ga sestavljajo amilo-1, 6-glukozidaza (EC 3.2.1.33) in oligo-1, 4-1, 4-glukantransferaza (EC 2.4). 1, 25). Poročeno je, da je pojavnost GSD III 1 na 83 000 živorojenih otrok v Evropi in 1 na 100 000 živorojenih otrok v Severni Ameriki. 5 Obstajata dva glavna podtipa GSD III: GSD IIIa, ki prizadene tako jetra kot mišice in predstavlja 80% vseh primerov GSD III, in GSD IIIb, ki prizadene samo jetra in jih obsega približno 15%. 6 Manifestacije GSD III so podobne kot pri GSD Ia in mnogi bolniki z GSD IIIa imajo hipertrofično kardiomiopatijo. 7

GSD IV (št. MIM 232500) povzroča pomanjkanje amilo-1, 4 do 1, 6-transglukozidaze (ES 2.4.1.18), kar vodi v odsotnost razvejanega glikogena. GSD IV, ki je najtežji tip GSD, predstavlja 0, 3% vseh GSD. 8 Ta bolezen že zgodaj v življenju hitro napreduje v cirozo in povzroči smrt med 3. in 5. letom starosti zaradi odpovedi jeter. 9 Če odkrijemo znake GSD IV, kot je na primer cistična higroma materničnega vratu, 8 bolnikov verjetno neonatalno umre. Učinkovito zdravljenje za progresivno GSD IV je presaditev jeter. 10 GSD VI (št. MIM 232700), ki je redkejši in blažji od drugih jetrnih GSD, povzroča pomanjkanje glikogenske fosforilaze (ES 2.4.1.1) v jetrih. GSD IXa (MIM št. 306000) povzroča pomanjkanje fosforilaza kinaze α2 (PHKA2) - podenota fosforilaza kinaze (ES 2.7.11.19), ki jo sestavljajo štiri podenote, in sicer α, β, γ in δ. Klinični potek GSD IXa je benigen, večina odraslih bolnikov pa je asimptomatska. 11 S staranjem klinične in biokemijske nepravilnosti postopoma izginjajo. Drugi podtipi GSD IX vključujejo podtipe, ki jih povzroča pomanjkanje fosforilaza kinaze β, fosforilaza kinaza γ ali δ ali mišična fosforilazna kinaza. Fanconijev-Bickelov sindrom, GSD XI (MIM št. 227810), povzroča pomanjkanje transporta glukoze 2, za katerega je značilno hepatorenalno kopičenje glikogena in proksimalna disfunkcija ledvičnih tubulov. 12

Zdravljenje teh jetrnih GSD vključuje preprečevanje hipoglikemije. Osnovno zdravljenje je uživanje pogostih obrokov in nekuhanega koruznega škroba. 13, 14, 15 Poleg tega je za GSD I pomembna predvsem omejitev vnosa sladkorjev, kot so fruktoza, galaktoza, saharoza in laktoza.

Popolni nadzor glukoze v krvi s temi ukrepi verjetno ne bo izboljšal zapletov, kot sta hiperuricemija in hiperlipidemija. 16 bolnikom z GSD dajemo alopurinol za hiperuricemijo in statine, fibrate ali niacin za hiperlipidemijo. 17, 18 Za GSD z možnimi ledvičnimi zapleti se priporoča uporaba zaviralca angiotenzin-pretvorbljivih encimov in / in zaviralca angiotenzinskih receptorjev, ki imajo renoprotektivni učinek. 19 Genska terapija je lahko učinkovita kot radikalen ukrep za zdravljenje GSD. 20, 21 Vendar je dokončno zdravljenje GSD le presaditev jeter. 22, 23, 24, 25

V tujini je bilo objavljenih veliko poročil o dolgoročnem izidu in zdravljenju pacientov z GSD. 11, 17, 26, 27, 28 Vendar še ni objavljeno poročilo o dolgoročnem izidu GSD na Japonskem, kjer je bil GSD Ia z mutacijo, ki povzroča blage simptome, odkrit v mnogih primerih. Preučevali smo trenutno stanje kliničnih manifestacij, zdravljenja in dolgoročnega izida jetrnih GSD na Japonskem.

Rezultati

Starost na začetku in metode za dokončno diagnozo jetrnih GSD

V tabeli 1 so navedeni starost, starost in metode, ki se uporabljajo za dokončno diagnozo v vsakem od 127 primerov jetrnega GSD. Bolniki z GSD Ib in GSD IV so simptome manifestirali prej kot tisti z drugimi vrstami GSD (GSD Ia proti GSD Ib, P = 0, 001; GSD Ia proti GSD IV, P = 0, 022; GSD Ia proti GSD XIa, P = 0, 002). Encimsko aktivnost so izmerili pri 50% (64/127) bolnikov z GSD, analizo genotipov pa so opravili pri 50% (63/127); genotipe je bilo mogoče prepoznati pri 40% (51/127) bolnikov z GSD. Analiza DNK je bila izvedena na 52 bolnikih z GSD Ia, 7 bolnikov z GSD Ib, 1 bolnika z GSD III, 1 bolnika z GSD VI, 5 bolnikov z GSD IXa in 2 bolnika z GSD XI. Nato so odkrili prepoznavne mutacije s hitrostjo 79% (41/52) pri bolnikih z GSD Ia, 86% (6/7) pri bolnikih z GSD Ib, 40% (2/5) pri bolnikih z GSD IXa in 100% (2 / 2) pri bolnikih z GSD XI. Med bolniki z GSD Ia z zabeleženimi mutacijami, ki jih je mogoče prepoznati, je imelo 81% (29/36) mutacije homozigota g727t, 17% (6/36) pa sestavljene heterorozite z mutacijami g727t. 83% (5/6) bolnikov z GSD Ib z zabeleženimi mutacijami, ki jih je mogoče prepoznati, je imelo homozigote ali sestavljene heterozygote mutacije W118R. Osem bolnikov z GSD Ia, en bolnik z GSD IXa in en bolnik z GSD XI so diagnosticirali z DNK in encimskimi analizami.

Tabela polne velikosti

Klinične manifestacije jetrnega GSD

Tabela 2 prikazuje pogostnost kliničnih manifestacij pri bolnikih z jetrnim GSD. Pri bolnikih z GSD Ia so pri pogostnosti opazili zaostajanje rasti (78%; 51/65), hipoglikemijo (69%; 45/65), hiperuricemijo (88%; 57/65) in hiperlipidemijo (94%; 61/65) od> 50% (tabela 2a). Konvulzije (9%; 6/65), duševna zaostalost (9%; 6/65), jetrni tumorji (22%; 14/65), proteinurija (26%; 17/65), ledvična disfunkcija (11%; 7 / 65) in povečane dovzetnosti za okužbo (5%; 3/65) niso pogosto opazili (tabela 2b). Od 14 bolnikov z GSD Ia z jetrnimi tumorji jih je 4 imelo en sam adenom, 9 je imelo 3 ali več multifokalnih adenomov, 1 pacient pa je imel hepatocelularni karcinom z več adenomi. Samo en bolnik z GSD Ia je razvil akutni pankreatitis.

Tabela polne velikosti

Višina bolnikov z jetrnim GSD

Slike 1a-d prikazujejo višino moških in ženskih jetrnih GSD. Višina 56% (14/25) moških bolnikov z GSD Ia, starih <18 let, in 43% (6/14) moških bolnikov z GSD Ia, starih 18 let, je bila pod tretjim odstotkom. Srednja višina moških bolnikov z GSD Ia, starih 18 let, je bila 160, 8 ± 10, 6 cm ( n = 14; slika 1a). Petinsedemdeset odstotkov (4/7) moških bolnikov z GSD Ib, 50% (2/4) bolnikov z GSD III, starih <18 let, in 19% (6/32) moških bolnikov z GSD IXa je imelo višino pod tretji pertiletil (sliki 1b in c). Sto odstotkov (5/5) moških bolnikov z GSD VI je imelo višino večjo od desetega pertiletila (slika 1b). Triintrideset odstotkov (5/15) žensk z GSD Ia, starih <18 let, in 44% (4/9) žensk z GSD Ia, starih 18 let, je imelo višino pod tretjim indeksom. Srednja višina žensk z GSD Ia, starih 18 let, je bila 147, 8 ± 3, 80 cm ( n = 9; slika 1d).

Image

Starost bolnikov z jetrno glikogensko hrambo (GSD). Ta številka je bila zgrajena s starostjo bolnikov z GSD na abscisi in s stanjem pacientov z GSD na ordinato. Procenti temeljijo na podatkih iz japonskih poročil o rasti iz leta 2000, ki jih je na Japonskem zagotovilo Ministrstvo za zdravje, delo in socialno varstvo. ( a ) Starost moških bolnikov z GSD Ia. Višina moškega bolnika z GSD Ia, stara 7 let 11 mesecev, je bila izmerjena po presaditvi jeter. ●: pacienti GSD Ia ( n = 39); ⊖: bolniki po presaditvi jeter. ( b ) Starost moških bolnikov z GSD Ib, GSD III in GSD VI. Višine moških bolnikov z GSD Ib, starih 1 leto 10 mesecev in 14 let 10 mesecev, so merili po presaditvi jeter. ▴: GSD Ib bolniki ( n = 7); ♦: pacienti z GSD III ( n = 4); *: GSD VI bolniki ( n = 5); ⊖: bolniki po presaditvi jeter. ( c ) Starost moških z GSD IXa. ●: GSD IXa bolniki ( n = 32). ( d ) Starost bolnic z GSD Ia, GSD Ib, GSD III in GSD VI. Po presaditvi jeter so merili višino bolnikov z GSD Ia, starih 4 leta 10 mesecev, in GSD Ib, starih 4 leta 7 mesecev, 6 let 6 mesecev in 11 let 11 mesecev. ●: pacienti GSD Ia ( n = 24), ▴: pacienti GSD Ib ( n = 4), ♦: bolniki z GSD III ( n = 1), *: GSD VI ( n = 1), ⊖: bolniki po presaditvi jeter.

Slika v polni velikosti

Dolgotrajno preživetje bolnikov z jetrnim GSD

Tabela 1 prikazuje število jetrnih pacientov z GSD, ki so preživeli in umrli. Dva bolnika z GSD Ia (starost smrti: 6 let 10 mesecev, moški; 27 let, ženska), moški GSD Ib bolnik (13 let 5 mesecev), ženska GSD IIIa bolnica s kardiomiopatijo (24 let 8 mesecev) in moški bolnik z GSD IV (1 leto 11 mesecev) je umrl zaradi odpovedi jeter po presaditvi jeter. Druga dva bolnika z GSD IV sta umrla zaradi odpovedi jeter 2 meseca po rojstvu.

Dolgoročna stopnja preživetja bolnikov z GSD Ia pri 20 letih po rojstvu je bila 97% za moške in 100% za ženske (slika 2). Stopnja preživetja bolnikov z GSD Ib pri 20 letih po rojstvu je bila 80% (dodatna slika 1).

Image

Dolgotrajna stopnja preživetja pri bolnikih z boleznijo shranjevanja glikogena (GSD) Ia. Stopnje preživetja 63 bolnikov z različno starostjo so prikazane s Kaplanov-Meierjevo krivuljo preživetja. Dva bolnika z GSD Ia, stara 6 let 10 mesecev (moški) in 27 let (ženska), sta umrla zaradi odpovedi jeter po presaditvi jeter. Moški bolniki z GSD Ia (črna krepka črta), n = 41; bolnice z GSD Ia (črna tanka črta), n = 22.

Slika v polni velikosti

Zdravljenje jetrnega GSD

Tabela 3 prikazuje zdravljenje bolnikov z jetrnim GSD. Med bolniki z GSD Ia so 98% bolnikov (64/65) dajali nekuhani koruzni škrob; alopurinol, do 74% (48/65); zdravila za zniževanje lipidov, do 42% (27/65); in zaviralca angiotenzinsko pretvorbe ali zaviralca angiotenzinskih receptorjev, do 15% (10/65). 63% (41/62) bolnikov je bilo uporabljeno prehrano z omejevanjem vnosa galaktoze, fruktoze in saharoze. Večina bolnikov ni jemala formule GSD, ko so jemali koruzni škrob. Zdravila za znižanje lipida so dajala 66% (18/27) bolnikov z GSD Ia s hiperlipidemijo in starih 14 let ali več. Najmlajši bolnik, ki je prejemal zdravila za zniževanje lipidov, je bil star 5 let.

Tabela polne velikosti

Presaditev jeter za jetrni GSD

Tabela 4 prikazuje starosti, v katerih so opravili presaditve jeter bolnikom z jetrnim GSD. Ker so se številne presnovne motnje, kot je hipoglikemija, izboljšale pri dveh bolnikih z GSD Ia, ki sta prestali uspešno presaditev jeter, so se simptomi, kot so nosna krvavitev in rastna motnja, izboljšali. Ta dva bolnika sta potrebovala alopurinol, ne pa prehrane in zdravljenja s koruznim škrobom.

Tabela polne velikosti

Slika 3 in dodatna slika 2 prikazujeta primerjavo med podatki, pridobljenimi tik pred presaditvijo jeter, in 1 letom po presaditvi jeter pri petih bolnikih z GSD Ib. Ravni sečne kisline v krvi, skupni holesterol in trigliceridi pri bolnikih z GSD Ib so se po presaditvi jeter izboljšale, vendar nepravilnosti števila nevtrofilcev niso bile izboljšane. Vseh pet pacientov je po presaditvah jeter dobilo faktor, ki stimulira kolonijo granulocitov; vendar pa je bila pogostost dajanja faktorjev, ki stimulirajo kolonijo granulocitov po presaditvi jeter, nižja od tiste pred presaditvijo, prav tako tudi dovzetnost za okužbo. V tej študiji noben bolnik ni prejel presaditve kostnega mozga.

Image

Primerjava podatkov neposredno pred in 1 letom po presaditvi jeter pri bolnikih z Ib za shranjevanje glikogena (GSD). Starost pri presaditvi jeter je bila 1 leto 1 mesec pri bolniku 1 (moški), 3 leta 6 mesecev pri bolniku 2 (ženska), 3 leta 6 mesecev pri bolniku 3 (moški), 3 leta 11 mesecev pri bolniku 4 (ženska) in 8 let 6 mesecev pri bolniku 5 (ženska). Samo bolnik 3 je po presaditvi jeter prejel alopurinol. T-chol, skupni holesterol; TG, trigliceridi; UA, sečna kislina.

Slika v polni velikosti

Diskusija

Večina bolnikov z jetrnim GSD, razen GSD VI in IXa, ki sta bila blage vrste, je simptome izrazila že pred 2. leti. Poleg tega je bila starost pojava za GSD Ib in IV nižja kot pri drugih jetrnih GSD. Vendar sta dva bolnika z GSD Ia, ki sta se pojavila s simptomi pri 11 letih in 9 letih, kar kaže na to, da se GSD lahko odkrije v kateri koli starosti. Encimsko aktivnost v eritrocitih ali levkocitih so merili pri bolnikih z GSD III, VI, IXa in XI, ne da bi opravili invazivno biopsijo jeter. Sekvenciranje genomov za GSD III, VI in IXa je bilo težko in verjetno ni bilo mogoče izvesti. Med bolniki z GSD I smo pri skoraj 90% alelah GSD Ia, 30 odkrili g727t mutacijo gena glukoza-6-fosfataze, pri bolnikih s GSD Ib pa je zelo pogosta mutacija gena transporterja glukoza-6-fosfata W118R. 31 Zato smo opravili analizo DNK in ne analize encimov, kar zahteva invazivno biopsijo jeter pri bolnikih z GSD I. Ker se je ta študija osredotočila na paciente z GSD, mlajši od 18 let, nismo vključili veliko bolnikov z GSD, starejših od 18 let. Tako bi lahko izključitev bolnikov z GSD, ki so starejši od 18 let, in pacientov z GSD III lahko pri rezultatih povzročila pristranskost.

Raziskali smo stase bolnikov z jetrnim GSD. Med jetrnimi GSD je GSD I pogosto s kratkim stasom. Višina <3 percentila so opazili pri 56% moških bolnikov z GSD Ia in 33% žensk z GSD Ia, starih 18 let, 160, 8 ± 10, 6 cm ( n = 14) in 147, 8 ± 3, 80 cm ( n = 9) pri moških in ženskah bolniki oz. Zato lahko pričakujemo, da se končna naravnanost pacientov z GSD Ia giblje med 3 in 10 odstotki japonske višine.

Tumor jeter in ledvična disfunkcija, ki ju pogosto ne opazimo, sta pomembni determinanti prognoze pri bolnikih z GSD. 1 Poročajo, da jetrne adenomi odkrijejo pri 22 do 75% bolnikov z GSD Ia, 28, 32 in nekateri od teh adenomov so se razvili v hepatocelularni karcinom. 33, 34 V tej študiji so pri 22% (14/65) bolnikov z GSD Ia in pri 18% (2/11) bolnikov z GSD Ib odkrili jetrne tumorje, za katere so poročali, da so v tujini manj pogosti. . Najmlajši bolnik z GSD Ia z jetrnim adenomom je bil moški, star 13 let 4 mesece, in 41% (14/34) bolnikov z GSD Ia, starejših od tega, je imelo jetrni adenom. Nakamura in sod. 35 poročalo, da ima 57, 9% (11/19) odraslih bolnikov z GSD Ia z mutacijo homozigota g727t jetrne adenomi, 16% (3/19) pa jih ima hepatocelularni karcinom. V tej študiji je le en bolnik razvil hepatocelularni karcinom, ki so ga zdravili s perkutano terapijo z injekcijo etanola in radiofrekvenčno ablacijo in se ni ponovil.

Proteinurija, ki jo odkrijemo pri mnogih bolnikih z GSD I, lahko napreduje do ledvične disfunkcije ali odpovedi ledvic. V tej študiji sta dva od sedmih bolnikov z GSD Ia z ledvično disfunkcijo prestala hemodiafiltracijo. Chen in sod. poročali, da je pri 70% bolnikov z GSD Ia, starih> 10 let, prišlo do disfunkcije ledvic in da je 40% bolnikov z GSD Ia z ledvično disfunkcijo razvilo progresivno odpoved ledvic. Incidenca ledvične disfunkcije, ki je bila pri bolnikih z GSD Ia te študije 11% (7/65) in 19% (7/36), pri bolnikih z GSD Ia, starejšimi od 10 let, je bila zelo nizka.

Ker GSD Ia z mutacijo g727t velja za blag tip GSD Ia, lahko bolniki z mutacijo g727t razvijejo samo proteinurijo, vendar verjetno ne bodo razvili ledvične disfunkcije. Poročalo se je, da se ekspresija ekspresije transformiranega rastnega faktorja v cevastih epitelijskih celicah poveča in je vključena v patofiziologijo ledvične intersticijske fibroze, kar je posledica povečanega izražanja beljakovin zunajceličnega matriksa pri bolnikih z GSD I. 36 Zaviralec angiotenzinskih receptorjev, zaviralec angiotenzin-pretvorbenega encima in aloprinol veljata za zdravila z največjim potencialom, da vplivajo na ekspresijo ekspresije rastnega faktorja-β, ker je znano, da sistem renin angiotenzin-aldosteron in sečna kislina sodelujeta pri izražanju transformirane rasti faktor-β. 37, 38 Poleg tega je bilo ugotovljeno, da majhen, gost lipoprotein z nizko gostoto in spremenjeni lipoprotein z nizko gostoto povzročata razvoj glomerularne skleroze in ledvično disfunkcijo. 39

Tumor jeter je povezan s stalno stimulacijo hormonov, kot sta inzulin in glukagon, s trajno periferno hipoglikemijo. Zato je izražanje ledvične disfunkcije in jetrnega tumorja negativno povezano z metaboličnim nadzorom. 40 Pomembne strategije zdravljenja so omejevanje vnosa galaktoze, fruktoze in saharoze ter nadzor glukoze v krvi z uživanjem pogostih obrokov in nekuhanega koruznega škroba. 40 Poleg tega so poročali, da so alopurinol, zdravila za zniževanje lipidov in zaviralec angiotenzinskih receptorjev ali zaviralec angiotenzin-pretvorbe encimov pomembno pomemben za zamudo napredovanja ledvične bolezni pri bolnikih z GSD I. 19, 39, 41

Nedavna poročila kažejo, da imajo pacienti z GSD lahko diabetes. Dva bolnika z GSD Ia, ki sta bila brata in sta imela mutacijo homozigota g727t, sta razvila sladkorno bolezen tipa II in sta prejemala terapijo, ki je vključevala zaviralec α-glukozidaze in insulinski sekretagog. Spremljali so se zaradi napadov hipoglikemije in jih popravili z uživanjem hrane ali glukoze. Kot prikazujeta tabela 1 in slika 2, lahko bolniki z jetrnim GSD, razen tistih z GSD IV, dolgoročno preživijo. Nadalje so poročila tudi pokazala, da so pri bolnikih z GSD Ib in GSD III razvili sladkorno bolezen tipa II. 42, 43 Zato morajo biti zdravniki pozorni na razvoj bolezni, povezanih z debelostjo in življenjskim slogom, pri bolnikih z GSD.

Tabela 3 prikazuje zdravljenja bolnikov z jetrnim GSD. Ker je bilo zdravljenje po presaditvi jeter zabeleženo v preglednici 3, noben bolnik z GSD IV ne jemlje dietetičnega zdravljenja in zdravljenja s koruznim škrobom. Uporaba odraslih bolnikov z GSD je priporočljiva uporaba zdravil za zniževanje lipidov. 18 Čeprav na Japonskem še niso določena dokončna merila za uporabo lipidov, ki znižujejo lipide, je bil najmlajši bolnik, ki je prejemal zdravila za hipoglikemijo, star 5 let.

Štirinajst bolnikov z jetrnim GSD je prejelo presaditve jeter. Glede na poročila v tujini so indikacije za presaditev jeter pri bolnikih z GSD napredovanje adenomatoznih lezij ali večkratnih adenomov, sum ali odkrivanje maligne transformacije adenoma, neodzivnost na medicinsko terapijo, nezadostni nadzor hipoglikemije ter rast ali zaostajanje spola. 17, 24, 44 Na Japonskem so dokončna merila za presaditev jeter sporna; mnogi pediatri in transplantacijski kirurgi upoštevajo iste indikacije, o katerih so v tujini poročali o presaditvi jeter. Bolniki z GSD I z nekontrolirano hipoglikemijo, ki vodi do konvulzij in duševne zaostalosti, bi morali dobiti presaditve jeter. Devetindevetdeset odstotkov (10/11) bolnikov z GSD sem prejelo presaditve jeter zaradi nezadostnega obvladovanja hipoglikemije in presnovnih motenj, kljub medicinski terapiji. Bolniki z GSD III in GSD IV so prejeli presaditve jeter zaradi odpovedi jeter, kar je veljalo za indikacijo presaditve jeter, glede na ocene pediatrične končne stopnje jeter. V tej študiji so vsi pacienti z GSD I z več jetrnimi adenomi prestali hepatektomijo, samo en bolnik z GSD pa sem prejel presaditev jeter zaradi ponovitve adenoma po resekciji adenoma. Pet od 14 bolnikov z GSD je umrlo zaradi odpovedi jeter <2 meseca po presaditvi jeter. Ostalih devet bolnikov je preživelo in se izboljšalo, tako da hipoglikemije niso razvili brez zdravil in so pokazali boljše povečanje višine. Kot je opisano prej, se je pri bolnikih z GSD Ib po presaditvi zmanjšala pogostost okužbe. 45 presaditev jeter je prispevalo k izboljšanju kakovosti življenja pri bolnikih z GSD. Verjamemo, da je treba presaditve jeter proaktivno izvajati pri bolnikih z GSD Ib. Čeprav je bila stopnja uspešnosti presaditve jeter za jetrni GSD v tej študiji nižja od tiste, ki so jo poročali v tujini, je 24, 46, 47, 48, 49 nizka uspešnost presaditev jeter mogoče pripisati hudi jetrni odpovedi v smrtnih primerih GSD pred presaditev.

Za zaključek smo razpravljali o diagnozi, zdravljenju in dolgoročnem izidu jetrnih GSD ter o trenutnem stanju bolnikov z jetrnim GSD na Japonskem. Našli smo značilen genetski vzorec pri številnih pacientih z GSD Ia, ki so bili predstavljeni z mutacijo g727t, in pacienti z GSD Ib, ki kažejo mutacijo W118R. Čeprav bolniki z jetrnim GSD, razen tistih z GSD IV, razvijejo različne simptome, lahko dolgoročno preživijo z dietno terapijo, zdravljenjem s koruznim škrobom in podporno oskrbo. Presaditev jeter je pomembna terapevtska strategija za jetrni GSD in lahko pomaga izboljšati QOL bolnikov.

Dodatne informacije

Word dokumenti

  1. 1.

    Dopolnilne številke

    Dodatne informacije spremljajo prispevek na spletni strani Journal of Human Genetics (//www.nature.com/jhg)